Durante el pasado Congreso de la Sociedad Europea de Oncología ESMO2014 de Madrid se señaló que en los próximos años podríamos asistir a un cambio de paradigma en el abordaje del cáncer. La inmunoterapia, que se basa en el bloqueo de la capacidad de un tumor para camuflarse del ataque de las células del sistema inmunológico, ha llegado para quedarse y, lo más importante, para dar más respuestas a las personas con cáncer. Así lo reconoce en el último número de la revista «Nature» con la publicación de 5 artículos originales sobre la respuestas clínicas prometedores de fármacos inmunoterápicos en distintos tipos de cáncer.

El enfoque ya ha alcanzado la mayoría de edad con la primera aprobación en EE.UU. de un fármaco de Merck que bloquea una proteína conocida como receptor de muerte programada, o PD-1, al que seguirán otros en un futuro cercano. Los estudios han demostrado que la eficacia de este tipo de terapias se extiende más allá de melanoma y ya se está probando en cáncer de pulmón, riñón, vejiga, cabeza y cuello, y estómago.

‘Checkpoints’

La inmunoterapia se basa en un concepto sencillo: existen una serie de ‘puestos de control’ o ‘checkpoints’ en el sistema inmunológico que son las vías inhibitorias que amortiguan o bloquean la respuesta inmune. Así, las terapias inmunes están diseñadas para bloquear o inhibir estas vías inhibidoras. Por ejemplo, una de estas vía inhibitoria, PD-1, provoca la desinhibición de un tipo de célula inmune llamada célula T, lo que permite atacar y eliminar a las células cancerosas.

Dos de los artículos que aparecen en «Nature», dirigidos por Thomas Powles y Roy Herbst, presentan los resultados de la primera fase de ensayos clínicos con un anticuerpo que bloquea el ligando PD-L1. El grupo Powles, de la Queen Mary University of London (Gran Bretaña), muestra que este tratamiento es eficaz en pacientes con cáncer de vejiga metastásico, un tipo de tumor sobre el que no se han producido grandes avances en el tratamiento en los últimos 30 años.

En un pequeño ensayo clínico realizado en 68 pacientes con cáncer de vejiga avanzado -30 de ellos con tumores PD-L1 positivos-, en el que habían fracasado todos los otros tratamientos estándar, la terapia con MPDL3280A, a las seis semanas , logró una reducción del tumor en el 43% de los pacientes PD-L1-positivos. Los resultados mejoraron a las 12 semanas (52%), y en dos estos pacientes (7%) las imágenes radiológicas no encontraron evidencia de cáncer después del tratamiento. La respuesta fue peor en los pacientes PD-L1 negativos: solo el 11% respondió positivamente.

Pocas opciones

La doctora Cristina Cruz, del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que también ha participado en este estudio destaca la importancia del hallazgo, ya que supone «una importante herramienta terapéutica para frenar el avance de esta enfermedad de tan mal pronóstico». Recuerda en declaraciones a ABC que «hasta ahora para este tipo de pacientes solo había tratamiento con quimioterapia o tratamiento de síntomas, por lo que esta nueva vía con inmunoterapia supone un avance importante».

«Hemos visto que esta nueva estrategia, la de potenciar el sistema inmune del paciente para que actúe contra el tumor, es una vía importante a explorar», añade la investigadora. Con este tratamiento también se mejora la esperanza de vida de estos pacientes, aunque, según Cristina Cruz, «no se puede concretar cómo mejora".

Los resultados de este ensayo son tan prometedores que el MPDL3280A ha recibido la catalogación de “hallazgo” por las autoridades reguladoras de EE.UU. (FDA) en vista a su aprobación. «El estudio supone un gran paso adelante en la búsqueda de un tratamiento eficaz para el cáncer de vejiga avanzado», señala Bowles, que además añade que la tasa de respuesta se puede aumentar mediante el cribado de pacientes con proteína PD-L1 positiva.

Biomarcadores

Por su parte el equipo de Herbst, de la Yale School of Medicine-New Haven (EE.UU.), demuestra que el bloqueo de este ligando PD-L1 logra respuestas duraderas en pacientes con cáncer de pulmón, piel y riñón, además de que identifica biomarcadores vinculados a un mejor respuesta al tratamiento, algo fundamental porque muchos pacientes no vieron obtuvieron beneficio del tratamiento.

En el trabajo han comprobado que el fármaco era más eficaz cuando las células inmunes de los pacientes que rodean a los tumores expresan PD-L1. «Creemos que es un punto de partida para usar estos resultados como un biomarcador predictivo», explica Stephen F. Hoti, del Instituto Dana-Farber, que participó en el trabajo junto a Herbst.

Los científicos estudiaron muestras de tejido tumoral de 175 pacientes con distintos tipos de cáncer - cáncer avanzado de pulmón de células no microcíticas, melanoma, cáncer de riñón, etc.- que fueron tratados con MPDL3280A. Los datos mostraron que el 18% de los pacientes lograron un control, total o parcial de los tumores. Y lo que definió la respuesta al tratamiento fue la presencia de PD-L1. Los científicos también creen que sería importante entender el perfil de los no respondedores al tratamiento.
Los investigadores han dado un nuevo paso para desarrollar vacunas personalizadas contra el cáncer
Sobre biomarcadores también trata el trabajo de Antoni Ribas, de la Universidad de California-UCLA (EE.UU.). Su trabajo, explica Ribas a ABC se centra en el uso de anticuerpos bloqueantes del PD-1 en pacientes con melanoma avanzado, donde este tratamiento induce respuestas duraderas (en años) en un tercio de pacientes, con otro tercio de pacientes con una respuesta parcial que no es duradera. «Este tratamiento desbloquea los linfocitos que tienen la capacidad de atacar el cáncer, pero que estaban bloqueados por la expresión del PD-L1 (ligando del PD-1) en el cáncer. El cáncer se da cuenta de que está bajo el ataque de los linfocitos -señala-, y expresa el PD-L1 para bloquear estos linfocitos que expresan el receptor negativo PD-1. Este receptor PD-1 está allí ya que nuestro sistema inmune requiere mecanismos para limitar respuestas autoinmunitarias, y el cáncer se aprovecha de ello para esconderse».

Ribas explica que su equipo estudió las biopsias de 46 pacientes que recibieron el anti-PD-1 pembrolizumab (ahora con el nombre comercial de Keytruda después de la aprobación de la FDA en septiembre). «Lo que buscábamos es lo que pensamos que sería lógico, que los pacientes que responden tienen linfocitos en el tumor bloqueados por el PD-1. Al dar el anti-PD-1 a estos pacientes se reactivaba a estos linfocitos y atacaban al cáncer. Es lo que encontramos, con lo que decidimos estudiar si, al reconocer los mismos patrones en biopsias de otros pacientes podríamos predecir quine responde o no. Así pedimos a colegas del Instituto Gustave Roussy de París que nos mandaran biopsias sin decirnos que paso con los pacientes. En 13 de 15 biopsias pudimos predecir de forma correcta lo que paso con los pacientes».

Ribas cree que, en un futuro no lejano, «podremos usar esta información para predecir que pacientes pueden responder a esta forma de tratamiento con los bloqueantes del PD-1 o PD-L1. Sera igual si tienen cáncer de pulmón, de vejiga, de riñón o melanoma, si su sistema inmune está preparado para atacar al cáncer pero bloqueado por la interacción entre el PD-1 y el PD-L1 les daremos los anticuerpos que bloquean esta interacción que prevenía su sistema inmune de atacar el cáncer».

Por último, los equipos de Lélia Delamarre, de Genentech, y Robert Schreiber, de Washington University School of Medicine (EE.UU.), muestran que, en modelos de ratón, las células T que responden al cáncer a menudo reconocen proteínas en el tumor que han sido alteradas por mutaciones, lo que hace que éstas aparezcan como 'extranjeras' y 'peligrosas' para las células T. Ambos estudios presentan estrategias que hacen posible identificar estas mutaciones que son reconocidas por el sistema inmune. Según los investigadores, el hecho de identificar estos mutantes podrían ayudar a localizar a aquellos sujetos con más probabilidades de beneficiarse de la inmunoterapia. Además, los investigadores sugieren que estos péptidos mutantes podrían ser usados para generar desarrollar vacunas personalizadas contra el cáncer.

Fármacos en cartera

Antoni Ribas, de la Universidad de California-UCLA (EE.UU.), explica a ABC algunos aspectos relevantes de estos trabajos.
- Se habla mucho de la inmunoterapia como un cambio de paradigma en el cáncer, pero lo cierto es que hay que seleccionar mucho a los pacientes y eso es todavía complejo. En este sentido, ¿que aporta su trabajo?
- La inmunoterapia para el cáncer funciona en pocas indicaciones ahora, y lo hace en subgrupos de pacientes. Pero tiene el potencial de ser útil para muchos más si entendemos porqué funciona en algunos pacientes y lo que falla en los que no funciona.
- ¿Qué tumores se beneficiarán de la inmunoterapia y por qué?
- La inmunoterapia de que hablamos en estos artículos está basada en bloquear PD-1 o PD-L1. En estos momentos ha demostrado eficacia en subgrupos de pacientes con melanoma, cáncer de pulmón, riñón, vejiga (descrito por primera vez en uno de los paper en «Nature», con participación del Vall d’Hebron en Barcelona y del oncólogo Espanyol Joaquim Bellmunt que ahora está en el Dana Farber Cancer Institute en Boston), cabeza y cuello, y en la enfermedad de Hodgkin hasta cuando es refractaria a la quimioterapia.
- ¿Qué tipo de pruebas hay que hacer para identificar un paciente respondedor de uno que no les? ¿qué coste tienen? ¿se pueden hacer en cualquier centro médico?
- Por ahora no hay una prueba comercializada para esto, pero seguro que se desarrollan en un futuro próximo.
- ¿Los biomarcadores son permanentes? Es decir, si un paciente no los tiene, y por tanto no responde a la inmunoterapia, ¿hay alguna manera de activar esas proteínas, receptores, etc. para que sean sensibles a estos tratamientos?
- No, ya que puede cambiar con algunos tratamientos. La implicación más importante de nuestro estudio, creo yo, es que nos permite entender que es necesario para que los pacientes respondan a este tratamiento y entonces pensar que combinaciones de tratamientos tenemos que hacer para que los pacientes que no tienen esas características también puedan responder.
- Keytruda ya está aprobado en EE.UU- ¿Qué otros fármacos tienen en cartera la FDA?
El Yervoy (ipilimumab), que también está aprobado en España para el tratamiento del melanoma avanzado. También desbloquea el sistema inmune para atacar el cáncer, pero lo hace con menos actividad y más toxicidades. El nivolumab, otro anti-PD-1, puede que apruebe en los siguientes meses en los US y espero que también en Europa, y ya está comercializado en Japón com Opdivo.

Fuente: ABC Salud