El cáncer de hígado es uno de los tumores más frecuentes en todo el mundo y con peor pronóstico. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2012 se contabilizaron 745.000 defunciones por esta causa en todo el mundo, una cifra superada solamente por el cáncer de pulmón. La forma más agresiva y también la más frecuente es el carcinoma hepatocelular, o hepatocarcinoma (HCC), sobre el que todavía se conoce muy poco y existen escasas opciones terapéuticas.

Ahora, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en España, han conseguido el primer modelo de ratón que reproduce fielmente las fases del HCC humano, desde que aparecen las primeras lesiones en el hígado hasta el desarrollo de la metástasis.

Los resultados, publicados en la prestigiosa revista Cancer Cell, indican que dietas ricas en nicotinamida ribósido (NR), un derivado de la vitamina B3, protegen a estos ratones del desarrollo de HCC ya en sus fases más iniciales, cuando el estrés genotóxico causa daños en el ADN celular. También demuestran un efecto curativo de la dieta en aquellos ratones que habían desarrollado previamente la enfermedad.

Un obstáculo en el estudio del HCC humano es la ausencia de modelos en ratón que copien la enfermedad, sobre los que investigar rutas moleculares o nuevas terapias. Puesto que el HCC humano está asociado a alteraciones en la supervivencia celular y el oncogén URI interviene en este proceso, los investigadores crearon mediante ingeniería genética ratones que contenían niveles elevados de URI solamente en hígado y de forma controlada en el tiempo.

Después de 30 semanas con altos niveles de URI, los ratones generaron tumores esporádicos en el hígado, e incluso metástasis cuando la inducción del gen persistió en el tiempo. Según describe el trabajo, la molécula que orquesta estos cambios es la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD ), un compuesto universal de los seres vivos necesario para quemar calorías mediante el metabolismo celular.

“El aumento de URI disminuye el NAD celular y como consecuencia produce estrés genotóxico y daño en el ADN”, explica Nabil Djouder, jefe del grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Programa de la Fundación BBVA-CNIO de Biología Celular del Cáncer y líder del estudio. “Sin embargo, todavía no está claro por qué el déficit de NAD provoca estas lesiones”, añade.

La aparición de daño en el ADN es el primer eslabón en la cadena de sucesos que activan el proceso carcinogénico en el hígado, incluso antes que la apoptosis o muerte celular como estaba descrito en la literatura. “Habitualmente decimos que los oncogenes inducen daños en el ADN. Ahora, podemos decir, más apropiadamente, que los oncogenes inducen la disminución de NAD , lo que causa daños en el ADN”, aclara Djouder.

La relación inversa entre NAD y cáncer despertó la curiosidad de los investigadores: ¿podría un incremento de NAD tener efectos beneficiosos sobre la enfermedad? Cuando los científicos suplementaron la dieta de los ratones modificados genéticamente con nicotinamida ribósido, un derivado de la vitamina B3 que aumenta los niveles intracelulares de NAD , no observaron desarrollo tumoral. Incluso, cuando administraron esta dieta a ratones que ya habían desarrollado la enfermedad, los tumores reducían de tamaño y desaparecían.

Los resultados se han reproducido en otros tipos de tumores como el de páncreas. “Observamos los mismos resultados sobre ratones con adenocarcinomas pancreáticos que tienen daño en el ADN, por lo que pensamos que este tratamiento podría ser eficaz en otros  tumores causados por oncogenes que provocan daño en el ADN, y por consiguiente un déficit de NAD ”, sostiene Krishna Tummala, primer firmante del trabajo.

Fuente: NCYT