La proteína en las células que con mayor frecuencia impulsa el desarrollo de cánceres ha eludido durante tres décadas los esfuerzos de los científicos por detenerla. Ahora, investigadores de la Universidad de California, en San Francisco, Estados Unidos, han logrado hacer pequeñas moléculas que irreversiblemente se dirigen a una versión mutante de la proteína, llamada Ras, sin unirse a su forma normal, según publica en su edición digital la revista 'Nature'.

   Cuando se probaron en células de cáncer de pulmón humano en cultivo, las moléculas mataron de manera eficiente las células de cáncer impulsadas por Ras, que está presente en una versión anormal en aproximadamente tres de cada diez cánceres. Se trata de la proteína más activa en los tumores de pulmón, el cáncer más mortal en Estados Unidos, así como en los tumores de colon, la tercera causa de muerte por cáncer, además de estar mutada en la gran mayoría de los cánceres de páncreas, casi siempre fatales.

La proteína Ras ha sido considerada un objetivo obvio para el tratamiento farmacológico del cáncer, pero desde la década de 1980 los candidatos a fármacos desarrollados por varias empresas para bloquear su función han fracasado en los ensayos clínicos.

   El grupo de UCSF, dirigido por Kevan Shokat, investigador del 'Howard Hughes Medical Institute', en Chevy Chase, Maryland, Estados Unidos, y director del Departamento de Farmacología Celular y Molecular de UCSF, diseñó pequeñas moléculas que se unen irreversiblemente a Ras dentro de una cavidad previamente desconocida, por lo general de corta duración, que aparece en la proteína mutante que cambia de forma.

Muchos químicos farmacéuticos experimentados han llegado a considerar a Ras "indrogable", dijo Shokat. Entre las estrategias fallidas, había enfoques convencionales cuyo objetivo era el diseño de moléculas pequeñas para competir con la molécula llamada GTP, que activa Ras naturalmente, dentro de la célula. GTP se une tan estrechamente a Ras que es difícil para cualquier droga compita por unirse en su lugar y bloquear la activación.

   Sin embargo, dada su importancia y el hecho de que recientemente se han identificado nuevos objetivos de cáncer, las compañías farmacéuticas han comenzado a dar a la investigación sobre Ras otra oportunidad. En su forma normal, Ras desempeña un papel clave en el impulso de crecimiento de las células pero, cuando está mutada y, por lo tanto, activa de una manera incontrolada, desencadena una serie de eventos dentro de una célula tumoral que incluyen la activación anormal o la inhibición de otros genes que promueven el cáncer.

Algunas de las proteínas codificadas por estos genes han sido objeto de tratamientos prometedores actualmente en ensayos clínicos, pero los tumores con Ras anormal a menudo no responden bien a estas terapias individuales, llevando a los investigadores a evaluar diversas combinaciones de fármacos.

"Los cánceres impulsados ??por Ras son los más difíciles de tratar y están excluidos de otras terapias dirigidas a las que no responden", afirmó Frank McCormick, experto en bioquímica del cáncer, fundador de Onyx Pharmaceuticals, director del Centro Integral del Cáncer de la Familia de Helen Diller en UCSF y ahora líder de una nueva iniciativa con diez millones de dólares anuales lanzada este año por el Instituto Nacional del Cáncer para dirigirse a Ras. A su juicio, este trabajo ha adoptado un enfoque "brillante e innovador" contra este objetivo "difícil", desarrollando una estrategia para orientarse a una forma mutante de Ras "con exquisita especificidad".

El 2 por ciento de todos los cánceres tienen la mutación específica a la que se dirigió el estudio, incluyendo 7 por ciento de todos los cánceres de pulmón, destaca Shokat. "Estamos seguros de que nuestros hallazgos pueden servir como punto de partida para los esfuerzos de descubrimiento de fármacos dirigidos a esta mutación específica y, finalmente, otras mutaciones", afirmó.

   Un gen Ras mutado es la quintaesencia humana del "oncogén", en el que pequeñas alteraciones en el ADN de los genes cambian su mapa genético y, por lo tanto, la forma y la función de la proteína que codifica o la cantidad de proteína producida. El cambio hace que la proteína pase de ser una ayudante que guía el crecimiento y el desarrollo normal a una que impulsa el crecimiento anormal.

   En algunos casos, una mutación cambia uno de los bloques de construcción de ADN secuenciados juntos para hacer que un gen pueda alterar la función de la proteína resultante y conducir al cáncer. Actualmente, se conocen decenas de oncogenes, pero según subraya Shokat, "Ras fue el primer oncogén humano encontrado que es activado por un único punto de mutación".

   Shokat y sus colegas diseñaron moléculas que inhiben la actividad de Ras en la que un único punto de mutación provoca un cambio en un aminoácido específico entre los cientos que se enlazan y pliegan para determinar la forma y la función de la proteína. Estas moléculas farmacológicas dependen de la unión a un aminoácido cisteína que está anormalmente presente cerca de la cavidad recientemente identificada en las Ras mutantes.

   UCSF ha solicitado una patente sobre su compuesto y licencia de propiedad intelectual para Araxes Pharma, una nueva compañía cofundada por Shokat para avanzar en el desarrollo de un medicamento que se dirija a Ras y ha formado una alianza con Janssen Biotech, filial de Johnson & Johnson.

Fuente: Europapress