Un pequeño número de células cancerosas con la capacidad de cambiar su identidad y comportamiento parece ser un factor clave en la progresión del cáncer y su capacidad para desarrollar resistencia al tratamiento.

Según un nuevo estudio realizado por investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (MSK), centrarse en esta subpoblación de células «altamente plásticas» podría aumentar la eficacia de los tratamientos actuales y ayudar a prevenir la formación de tumores agresivos.

Sus hallazgos se han publicado en Nature.

«Los científicos sospechaban que era realmente un pequeño subconjunto de células el que impulsaba la capacidad del cáncer para adaptarse y resistir el tratamiento, pero los esfuerzos por estudiar y atacar directamente estas células han sido limitados», afirma el autor principal del estudio, Tuomas Tammela, doctor en Medicina y doctor en Filosofía, investigador del Sloan Kettering Institute del MSK.

«Nuestro objetivo era identificar estas células y comprender su actividad a lo largo de la vida de un tumor».

Para este estudio, el equipo utilizó un modelo murino de cáncer de pulmón y desarrolló un sofisticado método que les permitió destacar y rastrear las células con alta plasticidad antes y después de diferentes tratamientos.

Y aunque el estudio se llevó a cabo específicamente en modelos de adenocarcinoma de pulmón, los hallazgos pueden ser válidos para otros tipos de cáncer epitelial —carcinomas que surgen en las células que recubren nuestros órganos y tejidos— que representan entre el 80 % y el 90 % de todos los cánceres, señalan los investigadores.

«Como supercélulas madre»

Podrían pensar que estas células altamente plásticas son como supercélulas madre, afirma el coautor principal del estudio, Jason Chan, doctor en Medicina y doctor en Filosofía, oncólogo médico especializado en sarcomas e investigador postdoctoral en el Laboratorio Tammela.

En los tejidos sanos, las células madre producen nuevas células para sustituir a las que se pierden o se dañan por el desgaste normal, explica.

La mayoría de los órganos se mantienen gracias a las células madre residentes adaptadas a ese tipo de tejido: alvéolos o células bronquiales en los pulmones, células de la piel, células intestinales, etc.

Pero cuando se produce una lesión, se activan programas especiales de reparación que ponen a las células madre en un estado aún más flexible, «como una supercélula madre». Esto permite a la célula ampliar sus capacidades y producir una variedad mucho más amplia de nuevas células.

«El problema surge cuando las células cancerosas toman prestados estos programas que normalmente solo están disponibles para las células madre», afirma el Dr. Chan.

Programas de reparación de lesiones secuestrados por el cáncer

De hecho, son estos estados celulares altamente flexibles —altamente plásticos— relacionados con la reparación de lesiones los que el cáncer secuestra, afirma el otro autor principal del estudio, Chun-Hao Pan, doctor y investigador postdoctoral en el laboratorio del Dr. Tammela.

«A medida que envejecemos, nuestras células acumulan pequeñas mutaciones que tienen el potencial de convertirse en cáncer, aunque la gran mayoría de ellas nunca lo hacen», afirma.

«Y lo que hemos descubierto es que lo que diferencia una lesión premaligna de una que se convierte en un cáncer agresivo es la capacidad de las células para entrar en este estado altamente plástico, similar a la regeneración de lesiones».

Estas células altamente plásticas no son necesarias para iniciar un tumor.

Sin embargo, el equipo descubrió que son fundamentales para la progresión del cáncer, incluida su capacidad para dar lugar a células de rápido crecimiento, desarrollar resistencia al tratamiento y ayudar potencialmente a que el cáncer se extienda a otras partes del cuerpo.

«En nuestros experimentos, si eliminamos estas células plásticas en una fase muy temprana de la iniciación de un tumor, básicamente se puede evitar que las células mutadas se conviertan en cáncer», añade el Dr. Tammela.

El equipo también descubrió que la eliminación de las células plásticas de los tumores establecidos provocaba su reducción significativa.

«Esto detiene su progresión», afirma el Dr. Tammela, «porque bloquea los trucos que utilizan las células cancerosas para desarrollar resistencia al tratamiento».

Dirigirse a las células altamente plásticas

Los investigadores descubrieron que las células altamente plásticas se vuelven más abundantes a medida que estos tumores crecen. Representan alrededor del 3 % de las células en las lesiones precancerosas, alrededor del 15 % en los tumores establecidos y hasta el 30 % en las metástasis, afirma el Dr. Tammela.

Cuando un tumor es atacado con quimioterapia o una terapia dirigida, como un inhibidor de KRAS, estas células altamente plásticas pueden adaptarse rápidamente a tipos de células tolerantes a los fármacos, conservando una parte fundamental del tumor para volver a florecer, incluso cuando muchas de las otras células cancerosas son eliminadas por el tratamiento.

«Por lo tanto, atacar a esta población de células podría suponer una oportunidad para que las terapias actuales sean más eficaces, al eliminar los focos de enfermedad residual resistente», afirma el Dr. Tammela.

«También podría ayudar a prevenir la formación de cánceres agresivos en poblaciones de alto riesgo, como los fumadores en el caso del cáncer de pulmón».

Una vulnerabilidad en las células altamente plásticas: uPAR

El estudio demuestra de forma contundente que estas células cancerosas altamente plásticas son objetivos viables al centrarse en una proteína llamada uPAR, que se encuentra en la superficie de las células.

En sus modelos murinos, los investigadores colaboraron con sus colegas del MSK, la Dra. Zeda Zhang y el Dr. Scott Lowe, para destruir con éxito las células plásticas con células CAR-T que reconocen la uPAR en su superficie.

Esto produjo una respuesta antitumoral robusta y pone de relieve un potencial terapéutico inmediato.

«Creemos que el enfoque podría ser eficaz porque el uPAR está presente en las células con este programa de reparación, pero no en la mayoría de las células normales y sanas», añade, «y su eliminación corta la capacidad del tumor para adaptarse y regenerarse».

La diferencia entre las células altamente plásticas y las células madre cancerosas

En los modelos clásicos de cáncer, las células madre cancerosas son una subpoblación rara y estable que actúa como las células madre normales, renovándose a sí mismas y generando continuamente los otros tipos de células cancerosas que sostienen un tumor.

El estudio del MSK identifica un fenómeno diferente: un estado celular de alta plasticidad que las células cancerosas adquieren en respuesta a señales locales similares a lesiones, inicialmente en un pequeño subconjunto al principio de la formación del tumor y más tarde en células adicionales a medida que el tumor progresa.

En lugar de ser similares a las células madre en estado estable, estas células altamente plásticas se asemejan más al programa regenerativo temporal que los tejidos normales activan en respuesta a una lesión, explica el Dr. Tammela.

En este modelo, las células altamente plásticas ayudan al tumor a pasar de un estado a otro: de hiperplasia (crecimiento celular anormal) a adenoma (tumor benigno) y, finalmente, a adenocarcinoma (tumor maligno).

Próximos pasos de la investigación

El equipo de investigación está explorando formas de atacar estas células altamente plásticas con diversos enfoques, entre los que se incluyen fármacos de moléculas pequeñas, conjugados de anticuerpos y células CAR-T, además de investigar oportunidades para interrumpir las vías moleculares que apoyan y mantienen el estado plástico de las células.

También están llevando a cabo investigaciones adicionales para comprobar la aplicabilidad de sus hallazgos a carcinomas más allá del cáncer de pulmón.

Mientras tanto, el Dr. Chan se está preparando para poner en marcha un laboratorio independiente en el Cedars-Sinai de Los Ángeles, donde tiene previsto explorar las implicaciones de las células altamente plásticas para el sarcoma, un tipo de cáncer de tejido blando que es muy resistente a la quimioterapia.

Artículo: Papel fundamental del estado de alta plasticidad celular en el cáncer de pulmón

Fuente: Memorial Sloan Kettering Cancer Center