Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina Icahn de Mount Sinai ha descubierto por qué los niños con la misma mutación genética causante de leucemia pueden tener resultados muy diferentes: depende del momento del desarrollo en el que se produzca la mutación por primera vez.

El estudio, dirigido por Elvin Wagenblast, doctor y profesor adjunto de Ciencias Oncológicas y Pediatría en la Facultad de Medicina Icahn de Mount Sinai, se publicó en Cancer Discovery, una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer.

El estudio demuestra que la leucemia que comienza antes del nacimiento suele ser más agresiva, crece más rápido y es más difícil de tratar.

Esto añade una dimensión que faltaba a la medicina de precisión para la leucemia infantil.

El Dr. Wagenblast y su equipo del Laboratorio Wagenblast se propusieron responder a una pregunta fundamental sobre cómo una célula madre sanguínea normal puede volverse cancerosa.

Aplicaron métodos de edición del genoma CRISPR/Cas9 de última generación en células madre sanguíneas primarias humanas para modelar diferentes etapas de desarrollo de la leucemia mieloide aguda, uno de los tipos más agresivos de cáncer de la sangre.

Utilizando la tecnología CRISPR, el equipo indujo la oncoproteína de fusión NUP98::NSD1, una proteína promotora del cáncer que se crea cuando dos genes se fusionan de forma anómala, en células madre sanguíneas humanas de múltiples etapas de desarrollo, desde la etapa prenatal hasta la posnatal, la adolescencia y la edad adulta.

Este enfoque creó el primer modelo experimental humanizado que rastrea cómo la misma mutación se comporta de forma diferente dependiendo del momento de la vida en que surge.

Los resultados fueron sorprendentes: las células madre producidas durante el desarrollo prenatal se transformaron fácilmente en leucemia, creando una forma muy agresiva y más primitiva de leucemia.

Las células madre producidas después del nacimiento se volvieron cada vez más resistentes a la transformación y requirieron mutaciones adicionales para volverse cancerosas.

Las células madre leucémicas de origen prenatal, que son células madre sanguíneas anormales que surgen antes del nacimiento y pueden causar ciertas leucemias infantiles, eran más inactivas (quiescentes) y dependían en gran medida de ciertas fuentes de energía específicas del estado canceroso, que no se observaban en las leucemias que se originaban más tarde en la vida.

Aunque estas células madre leucémicas prenatales eran más latentes, este estado de reposo las hace más difíciles de eliminar con los tratamientos estándar, lo que ayuda a explicar por qué las leucemias de origen prenatal se comportan de forma más agresiva, a pesar de tener una genética idéntica.

Mediante el análisis de los datos de expresión génica de una sola célula de sus modelos, los investigadores identificaron una firma genética prenatal que predice si es probable que la leucemia de un niño haya comenzado antes del nacimiento.

En los pacientes, esta firma se correlacionaba fuertemente con resultados clínicos significativamente peores.

«Este trabajo nos dice que la edad importa a nivel celular», afirmó el Dr. Wagenblast.

«La misma mutación se comporta de forma muy diferente dependiendo de cuándo se produce. Comprender esto nos ofrece una nueva forma de identificar a los pacientes de mayor riesgo y de adaptar las terapias más allá de las clasificaciones genéticas estándar».

El equipo probó terapias contra las células madre leucémicas más agresivas y descubrió que estas células eran especialmente vulnerables al venetoclax, un fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que ya se utiliza en la clínica.

Las combinaciones basadas en venetoclax, incluso con quimioterapia estándar, redujeron significativamente la agresividad en los modelos experimentales.

«Estos hallazgos proporcionan a los médicos un respaldo mecánico para utilizar combinaciones con venetoclax en la leucemia mieloide aguda con reordenamiento NUP98, especialmente en pacientes más jóvenes cuya enfermedad probablemente comenzó antes del nacimiento», afirmó el Dr. Wagenblast.

Comprender cuándo comienza la leucemia puede ayudar a los médicos a elegir terapias más eficaces en una fase más temprana, lo que reduce los enfoques de prueba y error y previene la resistencia y la recaída más adelante.

Conceptualmente, el estudio cambia la forma en que los científicos entienden el cáncer infantil.

El momento del desarrollo en que se produce la primera mutación no es un detalle menor.

Determina fundamentalmente la biología de la enfermedad, la resistencia al tratamiento y el riesgo de recaída.

La investigación abre la puerta a nuevas herramientas de diagnóstico que pueden identificar leucemias de origen prenatal, terapias combinadas basadas en venetoclax que se dirigen con mayor precisión a las células madre leucémicas vulnerables y ensayos clínicos que incorporan el momento del desarrollo en la evaluación del riesgo.

A continuación, el equipo tiene previsto desarrollar terapias que se dirijan más directamente al programa metabólico propio de las leucemias de origen prenatal, con el objetivo de eliminar selectivamente las células madre leucémicas sin afectar a las células madre sanguíneas sanas.

El estudio se llevó a cabo en colaboración con el Centro Oncológico Fred Hutchinson, el Hospital Infantil de Filadelfia y el Hospital Infantil de Cincinnati.

Con financiación de los Institutos Nacionales de Salud y fundaciones privadas.

Fuente: The Mount Sinai Hospital / Mount Sinai School of Medicine