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Un nuevo estudio publicado en la revista Journal of Biological Chemistry del UC Davis Comprehensive Cancer Centre revela que el TIGIT, un receptor de control inmunitario al que se dirigen los fármacos de inmunoterapia contra el cáncer, desencadena una respuesta diferente en los macacos rhesus en comparación con los seres humanos.
Los hallazgos podrían tener implicaciones para los fármacos de inmunoterapia contra el cáncer dirigidos al TIGIT.
TIGIT actúa como un freno en el sistema inmunitario
TIGIT (receptor inmunitario de células T con dominios Ig e ITIM) es un «freno» del sistema inmunitario.
Se encuentra en determinadas células inmunitarias, como las células T y las células asesinas naturales (NK), y evita que ataquen de forma demasiado agresiva.
Las células cancerosas aprovechan este «freno» para protegerse del sistema inmunitario.
Por eso, los científicos están desarrollando fármacos de inmunoterapia contra el cáncer para bloquear el TIGIT, de modo que el sistema inmunitario pueda combatir los tumores con mayor eficacia.
Sin embargo, múltiples anticuerpos anti-TIGIT han fracasado en los ensayos de fase III para tumores sólidos, lo que ha suscitado dudas sobre el mecanismo subyacente.
Los macacos rhesus «desprenden» TIGIT de las células inmunitarias
Los nuevos hallazgos del estudio muestran que los macacos rhesus —pero no los seres humanos— desprenden TIGIT de la superficie de las células inmunitarias cuando se exponen a la plasmina.
La plasmina es una enzima natural que interviene en la degradación de los coágulos sanguíneos.
Esta enzima está muy regulada al alza (aumentada) en casi todos los cánceres sólidos.
Esta liberación crea una forma soluble de TIGIT que aún puede unirse a los anticuerpos monoclonales anti-TIGIT, como el tiragolumab, un tratamiento contra el cáncer en fase de investigación.
El resultado es que, en los macacos, los anticuerpos pueden ser absorbidos por el TIGIT que flota libremente en lugar de bloquear la supresión inmunitaria de las células que combaten el tumor.
«Actualmente, los estudios preclínicos de seguridad y estimación de dosis de los fármacos de inmunoterapia contra el cáncer dirigidos al TIGIT se realizan en macacos», afirma Jogender Tushir-Singh, profesor asociado del Departamento de Microbiología Médica e Inmunología y autor principal del estudio.
«Sabemos por nuestro estudio de la respuesta de los macacos que la dilución del fármaco lejos de las células T es un problema. Las pruebas en macacos no permiten predecir los datos adecuados de seguridad y estimación de la dosis para los ensayos clínicos en humanos», afirma Tushir-Singh.
«Parece que la biología y el mecanismo del TIGIT son mucho más complejos de lo esperado».
La diferencia en los aminoácidos facilita que la plasmina corte el TIGIT
Los investigadores analizaron las proteínas TIGIT de humanos y monos.
Crearon versiones de laboratorio de estas proteínas y las expusieron a la plasmina para ver qué sucedía.
Descubrieron que, en los monos, una única diferencia en el aminoácido de la proteína en comparación con los humanos (en la posición 119) facilitaba que la plasmina cortara el TIGIT.
Cuando añadieron plasmina a las células inmunitarias de humanos y monos, solo las células de los monos desprendieron TIGIT de su superficie.
A continuación, comprobaron si el TIGIT desprendido en los monos podía seguir adhiriéndose a los fármacos contra el cáncer, y así era.
Las pruebas de TIGIT en macacos pueden producir datos engañosos
Los investigadores afirman que se necesitan más estudios, pero los hallazgos plantean dudas sobre los ensayos actuales y futuros contra el cáncer dirigidos al TIGIT.
Señalan que las pruebas de fármacos contra el cáncer dirigidos al TIGIT en macacos podrían haber producido datos engañosos sobre su seguridad y eficacia.
Esto podría ayudar a explicar por qué las terapias dirigidas al TIGIT han tenido un rendimiento inferior al esperado en los ensayos de fase avanzada.
«El estudio subraya la necesidad de mejorar los modelos que reflejan mejor la biología humana a la hora de desarrollar inmunoterapias de última generación», afirmó Tushir-Singh.