Las alteraciones en la regulación transcripcional durante la hematopoyesis pueden provocar una diferenciación hematopoyética anómala y el desarrollo de leucemia.

Por lo tanto, comprender los mecanismos subyacentes de la progresión de la enfermedad es esencial para mejorar las estrategias de tratamiento.

En este estudio, los autores emplearon un ensayo mitocondrial unicelular para la cromatina accesible a la transposasa con secuenciación mitocondrial unicelular ATAC-seq (mtscATAC-seq) junto con secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) para caracterizar de forma exhaustiva las células de la leucemia mieloide aguda (LMA).

Mediante la construcción de un atlas de referencia hematopoyético unicelular y la cartografía de las células tumorales de la LMA en él, el estudio identificó alteraciones significativas en la accesibilidad de la cromatina de los elementos reguladores cis (CRE) asociados a la diferenciación de la LMA.

Cabe destacar que se descubrió que estos cambios en la accesibilidad de los CRE estaban relacionados con mutaciones en el gen del factor de transcripción WT1.

En concreto, las mutaciones en el dominio del dedo de zinc de WT1 se asociaron con una reducción de la accesibilidad de la cromatina y una hipermetilación en las regiones reguladoras de los genes diana, lo que provocó su regulación a la baja.

El potencial patogénico de cinco mutaciones del dominio del dedo de zinc de WT1 se validó experimentalmente.

Además, el estudio reveló que algunos cambios en la accesibilidad de los CRE eran atribuibles a mutaciones dentro de los propios CRE.

Una de estas mutaciones introdujo un nuevo motivo de unión al CEBPB, lo que potenció la unión del CEBPB a los potenciadores, activando así la actividad potenciadora y la expresión génica y, en última instancia, promoviendo la proliferación de la LMA.

Estos hallazgos se validaron posteriormente mediante ensayos con reporteros de luciferasa y experimentos de edición primaria.

Dado el alto riesgo de recaída en la LMA, es fundamental dilucidar los mecanismos de progresión de la enfermedad e identificar biomarcadores pronósticos fiables para mejorar los resultados terapéuticos.

Con este fin, el estudio integró el rastreo del linaje del ADN mitocondrial con modelos basados en el aprendizaje automático para identificar clones asociados a la recaída que comparten características con las células madre leucémicas (LSC).

Los genes marcadores identificados en estos clones demostraron una mayor capacidad predictiva de la resistencia a los fármacos y el riesgo de recaída, lo que abre nuevas vías para la investigación del pronóstico de la LMA.

En conjunto, los hallazgos subrayan la utilidad de integrar mtscATAC-seq, el rastreo de linajes y el análisis de redes reguladoras de genes para descubrir anomalías reguladoras y rastrear clones de LMA propensos a la recaída, lo que permite avanzar en nuestra comprensión de la patogénesis y la recaída de la LMA.

Véase el artículo «Integrative scATAC-seq and mtDNA mutation analysis reveals disease-driven regulatory aberrations in AML» (El análisis integrador de scATAC-seq y mutaciones del ADN mitocondrial revela anomalías reguladoras impulsadas por la enfermedad en la LMA), en Science Direct.

Fuente: Science China Press