El cáncer colorrectal —de colon o recto— es el tercer tipo de cáncer más diagnosticado en todo el mundo.

Hasta el 80 % de los casos están relacionados con factores ambientales y el estilo de vida, como una dieta deficiente, el sedentarismo, la obesidad, el tabaquismo o el consumo excesivo de alcohol.

La mayoría de los cánceres colorrectales se originan a partir de pólipos adenomatosos, una lesión precancerosa que puede evolucionar a un tumor maligno si no se detecta y extirpa a tiempo.

Un estudio reciente publicado en Nature Communications describe un nuevo mecanismo molecular implicado en la formación de los tumores colorrectales, que favorece su progresión hacia formas más agresivas.

La investigación ha sido dirigida por Nabil Djouder, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Este descubrimiento abre nuevas vías para el desarrollo de estrategias de prevención del cáncer colorrectal.

La falta de p53, el guardián de la división celular

En investigaciones con modelos murinos, los autores observaron que una proteína llamada p53 comenzaba a degradarse, es decir, a disminuir su presencia, en las primeras etapas de la formación del tumor.

Esto provocaba la aparición y el desarrollo del cáncer.

La función antitumoral de la p53 es conocida.

Esta proteína bloquea la división celular y ayuda a destruir las células cuando presentan algún tipo de disfunción, por lo que la p53 se considera un supresor tumoral.

Cuando la p53 pierde su función, las células pueden crecer de forma descontrolada.

Sin embargo, el hallazgo de que la degradación de la p53 inicia el proceso tumoral en el cáncer de colon es completamente nuevo.

Este estudio, con Irene Herranz-Montoya como primera autora, ha descubierto que la escasez de p53 favorece la formación de tumores debido a la proliferación celular descontrolada y también facilita que las células tumorales acumulen otras mutaciones que, conjuntamente, impulsan la progresión hacia tumores más agresivos.

Además, el grupo del CNIO ha identificado un mecanismo inédito en la regulación de los niveles de p53.

Se trata de una proteína llamada URI, conocida por su expresión en otros tipos de cáncer.

Este estudio demuestra que la p53 disminuye cuando los niveles de URI aumentan en las células.

Nueva vía para la prevención

Estudios anteriores, en particular los del equipo de Nabil Djouder, ya habían relacionado la proteína URI con otros tipos de cáncer, especialmente el de hígado.

Sin embargo, es la primera vez que se relaciona la URI con los tumores colorrectales.

«Los niveles de URI comienzan a aumentar muy pronto, lo que conduce a la formación del adenoma, un crecimiento anómalo que aún no es un cáncer, pero que se encuentra en la fase en la que p53 comienza a degradarse», explica Herranz.

En experimentos con ratones, se descubrió que si se eliminaba la URI o se aumentaban los niveles de p53 en los pólipos, estos no se convertían en tumores y los ratones con cáncer colorrectal vivían más tiempo.

«Nuestros resultados proporcionan una comprensión más detallada de cómo se desarrolla el cáncer colorrectal. Si nos centramos en investigar los mecanismos moleculares que causan la degradación de la p53, incluido el aumento de la URI, en el futuro podríamos intervenir en las primeras etapas del cáncer y prevenir su progresión hacia formas más agresivas de la enfermedad», según Herranz.

Por lo tanto, el equipo está centrando ahora su trabajo en el desarrollo de inhibidores de la URI.

«El futuro está en la inhibición de la URI, una estrategia que estamos desarrollando en el laboratorio. Buscamos inhibidores específicos que bloqueen la actividad de esta proteína, impidiendo la degradación de la p53 y deteniendo la aparición del cáncer colorrectal. Estos inhibidores podrían tener un impacto en el tratamiento del cáncer colorrectal y otros cánceres relacionados con la URI, ofreciendo un enfoque terapéutico innovador para ralentizar la progresión tumoral y mejorar la atención al paciente», explica Djouder.

Además, el trabajo publicado demuestra que la expresión de URI está regulada por MYC, un oncogén que desempeña un papel crucial en la iniciación del cáncer de colon debido a su participación en la proliferación celular y la regulación de otros genes clave del cáncer.

MYC activa la expresión de URI, que degrada la p53 y favorece el inicio del proceso tumoral.

Relación con factores ambientales

Djouder destaca que este nuevo mecanismo puede arrojar luz sobre estudios recientes que investigan las posibles causas del aumento de la incidencia del cáncer colorrectal en adultos jóvenes, en relación con factores ambientales y estilos de vida.

«Anteriormente, mi equipo también ha demostrado que la expresión de URI está relacionada con ciertos factores ambientales, como una dieta deficiente, en otros tipos de cáncer y en el intestino. Esto sugiere que la degradación de URI y p53 al inicio del cáncer colorrectal podría estar asociada a estos factores», explica Djouder.

Por otro lado, la reducción gradual de la proteína p53 parece producirse independientemente de otro proceso conocido anteriormente: la pérdida del gen TP53, que codifica la proteína p53, en las fases avanzadas del cáncer colorrectal.

Ambos procesos pueden ocurrir e influir en el cáncer de forma paralela: la degradación de la proteína en las primeras etapas y la pérdida del gen en etapas más avanzadas y en un contexto de mayor agresividad y diseminación de la metástasis.

El estudio ha sido validado en muestras humanas de pacientes con adenomas y cáncer de colon avanzado, donadas por el Biobanco del Hospital Ramón y Cajal y en colaboración con Cristian Perna.

Además, los datos analizados se han complementado con métodos bioinformáticos.

Financiación

El CNIO es un centro público de investigación adscrito al Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.

Este estudio ha sido financiado con fondos del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Fundación BBVA y el sistema público de investigación español.

Fuente: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)