El cáncer de ovario, una de las principales causas de muerte entre los tumores malignos ginecológicos, tiene un mal pronóstico y una baja tasa de supervivencia a cinco años, lo que hace necesarias nuevas estrategias terapéuticas.

Los inhibidores de CDK4/6 son prometedores, pero su eficacia varía, lo que pone de manifiesto la necesidad de biomarcadores.

Este estudio explora el papel de TRIM4 en la respuesta del cáncer de ovario a los inhibidores de CDK4/6, revelando que TRIM4, una ligasa E3, influye en la sensibilidad al modular los niveles de hnRNPDL y CDKN2C.

La investigación estableció modelos de organoides de cáncer de ovario derivados de pacientes para evaluar la eficacia de TQB3616, un inhibidor de CDK4/6.

La secuenciación y los análisis de ARN identificaron TRIM4 como un gen clave que se correlaciona con la respuesta al fármaco.

La expresión de TRIM4 fue mayor en los organoides resistentes al TQB3616, y este patrón se confirmó en líneas celulares y muestras clínicas.

El estudio también encontró una relación inversa entre los niveles de expresión de TRIM4 y CDK4/6.

Mecánicamente, TRIM4 interactúa con hnRNPDL, dirigiéndolo para su ubiquitinación y degradación.

Esta interacción reduce los niveles de hnRNPDL, lo que a su vez afecta a la expresión de CDKN2C.

La hnRNPDL regula el empalme del ARNm de CDKN2C, y su degradación conduce a un aumento de los niveles de CDKN2C, lo que podría reducir la eficacia de los inhibidores de CDK4/6.

El estudio utilizó varias técnicas, como inmunoprecipitación, ensayos de extracción de GST y análisis de ARN, para confirmar la interacción entre TRIM4 y hnRNPDL y su impacto en la expresión de CDKN2C.

Los investigadores demostraron además que la reducción de la expresión de TRIM4 aumenta la sensibilidad de las células de cáncer de ovario al TQB3616, tanto in vitro como in vivo.

Esto se demostró mediante análisis del ciclo celular, ensayos de apoptosis y estudios de crecimiento tumoral en ratones.

La combinación de ARNip de TRIM4 y tratamiento con inhibidor de CDK4/6 redujo significativamente el crecimiento tumoral, lo que sugiere un posible enfoque terapéutico.

En resumen, el estudio proporciona información sobre el papel de TRIM4 en la respuesta del cáncer de ovario a los inhibidores de CDK4/6, destacando su potencial como biomarcador y diana terapéutica.

Al dilucidar el eje regulador TRIM4-hnRNPDL-CDKN2C, la investigación ofrece una base para desarrollar estrategias de tratamiento más eficaces para las pacientes con cáncer de ovario.

Revista: Frontiers of Medicine

Fuente: Higher Education Press