Científicos del Centro Oncológico Johns Hopkins Kimmel han identificado 16 genes que las células del cáncer de mama utilizan para sobrevivir en el torrente sanguíneo después de haber escapado de las regiones con poco oxígeno de un tumor. Cada uno de ellos es una diana terapéutica potencial para detener la reaparición del cáncer, y uno -el MUC1- ya se encuentra en ensayos clínicos.

La investigación se ha publicado en la revista Nature Communications.

En las profundidades de un tumor, lleno de células que se dividen rápidamente, las células cancerosas se enfrentan a la falta de oxígeno, una condición denominada hipoxia. Las células cancerosas que sobreviven a estos duros entornos acaban buscando lo que les faltaba, abriéndose paso lentamente hacia el torrente sanguíneo rico en oxígeno y, a menudo, sembrando metástasis en otras partes del cuerpo, explica la autora principal del estudio, la doctora Daniele Gilkes, profesora adjunta de oncología en el Johns Hopkins.

El equipo identificó 16 genes responsables de esta protección frente a las especies reactivas del oxígeno, «que es un estrés que se produce cuando las células entran en el torrente sanguíneo», afirma Gilkes. «Aunque las células hipóxicas se localizan en lo que llamamos la región perinecrótica de un tumor -lo que significa que están junto a células muertas-, creemos que son capaces de migrar a niveles [de oxígeno] más altos, donde pueden encontrar el torrente sanguíneo», afirma. «Las células capaces de sobrevivir a concentraciones de oxígeno superbajas hacen un mejor trabajo de supervivencia en el torrente sanguíneo. Así es como, incluso después de extirpar un tumor, a veces descubrimos que las células cancerosas se han instalado en otras partes del cuerpo. Los niveles más bajos de oxígeno en un tumor se correlacionan con un peor pronóstico».

Los científicos trataron de averiguar qué ayuda a estas células posthipoxicas a sobrevivir en un entorno que mataría a otras células cancerosas, y qué genes se activaban para facilitar la supervivencia.

En estudios de laboratorio, el equipo de Gilkes coloreó de verde las células hipóxicas y luego aplicó una técnica llamada transcriptómica espacial para identificar qué genes se activaban en la región perinecrótica y que permanecían activados cuando las células migraban a regiones tumorales más oxigenadas. Compararon las células de los tumores primarios de los ratones con las que habían pasado al torrente sanguíneo o a los pulmones. Un subconjunto de genes inducidos por la hipoxia siguió expresándose mucho después de que las células cancerosas escaparan del tumor inicial.

«Los resultados sugieren la posibilidad de una especie de memoria de la exposición a condiciones hipóxicas», afirma Gilkes.

La nueva investigación mostró una disparidad entre lo que ocurre en los modelos de laboratorio y lo que sucede en el cuerpo humano, resolviendo un misterio que desconcertaba a los científicos. Cuando las células de una placa son hipóxicas y se las devuelve a niveles altos de oxígeno en poco tiempo, tienden a dejar de expresar los genes (inducidos por la hipoxia) y vuelven a la normalidad. Sin embargo, en los tumores, la hipoxia puede ser más bien una condición crónica, no aguda. Cuando el equipo de Gilkes expuso las células a la hipoxia durante un periodo más largo -cinco días solían ser suficientes-, imitaron lo que sucedía en los modelos de ratón.

Los resultados fueron especialmente predictivos en el caso del cáncer de mama triple negativo (TNBC), que tiene una alta tasa de recidiva. Los investigadores descubrieron que las biopsias de pacientes con TNBC que habían recidivado en un plazo de tres años presentaban niveles más elevados de una proteína denominada MUC1.

Como parte de su modelo de investigación, Gilkes y su equipo bloquearon la MUC1 mediante un compuesto llamado GO-203 para ver si reducía la propagación de las células del cáncer de mama al pulmón. Su objetivo era eliminar específicamente las células metastásicas agresivas y posthipoxicas.

«Si reducíamos el nivel de MUC1 en estas células hipóxicas, ya no eran capaces de sobrevivir en el torrente sanguíneo o en presencia de especies reactivas del oxígeno, y formaban menos metástasis en ratones», afirma Gilkes. Sin embargo, hay otros factores en juego, dice, y se necesitarán investigaciones adicionales para ver si este hallazgo es cierto en todos los tipos de cáncer.

Según Gilkes, está en marcha un ensayo clínico de fase I/II dirigido contra MUC1 en pacientes con cánceres avanzados de diversos tipos de tumores sólidos, incluidos los de mama, ovario y colorrectal.

Los coautores del estudio fueron Inês Godet, Harsh Oza, Yi Shi, Natalie Joe, Alyssa Weinstein, Jeanette Johnson, Michael Considine, Swathi Talluri, Jingyuan Zhang, Reid Xu, Steven Doctorman, Genevieve Stein-O'Brien, Luciane Kagohara, Cesar Santa-Maria y Elana Fertig, del Johns Hopkins, y Delma Mbulaiteye, del Programa STEP-UP del NIDDK en los Institutos Nacionales de Salud.

Fuente: Medicina Johns Hopkins