Investigadores de Weill Cornell Medicine han descubierto un mecanismo que utilizan los tumores de ovario para paralizar las células inmunitarias e impedir su ataque: bloquear el suministro de energía del que dependen las células T.

El trabajo, publicado en Nature, apunta hacia un nuevo y prometedor enfoque inmunoterápico para el cáncer de ovario, que es notoriamente agresivo y difícil de tratar.

Un obstáculo importante en el tratamiento del cáncer de ovario es el microambiente tumoral, el complejo ecosistema de células, moléculas y vasos sanguíneos que protege a las células cancerosas del sistema inmunitario.

Dentro de este entorno hostil, las células T pierden su capacidad de captar las moléculas de lípidos (grasas), que son necesarias como energía para montar un ataque eficaz.

«Las células T dependen de los lípidos como combustible, quemándolos en sus mitocondrias para potenciar su lucha contra patógenos y tumores», explicó el autor principal, el Dr. Juan Cubillos-Ruiz, The William J.

Ledger, M.D., Profesor Asociado Distinguido de Infección e Inmunología en Obstetricia y Ginecología en Weill Cornell Medicine.

«Sin embargo, aún no se conocen bien los mecanismos moleculares que rigen este suministro crítico de energía».

Los lípidos abundan en los tumores de ovario, pero las células T parecen incapaces de utilizarlos en este entorno.

«Los investigadores se han centrado en una proteína llamada proteína 5 de unión a ácidos grasos, o FABP5, que facilita la captación de lípidos, pero su localización exacta dentro de la célula T seguía sin estar clara», afirmó el Dr. Sung-Min Hwang, asociado postdoctoral en el laboratorio del Dr. Cubillos-Ruiz que dirigió el nuevo estudio.

El Dr. Hwang descubrió que en muestras tumorales derivadas de pacientes y en modelos de ratón de cáncer de ovario, el FABP5 queda atrapado en el interior del citoplasma de las células T en lugar de desplazarse a la superficie celular, donde normalmente ayudaría a captar lípidos del entorno.

«Ese fue el momento '¡ajá!'; como FABP5 no llega a la superficie, no podría aportar los lípidos necesarios para la producción de energía. Pero aún teníamos que averiguar por qué», afirmó la Dra. Cubillos-Ruiz, que también es codirectora del Programa de Biología del Cáncer del Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer de Weill Cornell Medicine.

Trabajando con colaboradores, los investigadores utilizaron una batería de ensayos bioquímicos para identificar las proteínas que se unen a la FABP5.

Encontraron una proteína llamada Transgelina 2 que interacciona con la FABP5 y ayuda a trasladarla a la superficie celular.

Otros experimentos revelaron que los tumores ováricos suprimen la producción de Transgelina 2 en las células T infiltrantes.

Profundizando más, los investigadores descubrieron que el factor de transcripción XBP1, que se activa por las condiciones de estrés dentro del tumor, reprime el gen que codifica la Transgelina 2.

Sin el Transgelin 2, el FABP5 queda atrapado en el citoplasma de las células T, impidiendo la captación de lípidos e incapacitando a las células T para atacar el tumor.

Con este mecanismo fundamental resuelto, el equipo exploró una inmunoterapia denominada células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR T).

Este enfoque recoge las células T de un paciente, las diseña para que ataquen a las células tumorales y luego inyecta las células diseñadas en el paciente.

«Las células CAR T funcionan bien contra cánceres hematológicos como la leucemia y el linfoma, pero no son realmente eficaces para tumores sólidos como los de ovario o páncreas», explicó el Dr. Cubillos-Ruiz.

Cuando el Dr. Hwang y sus colegas probaron las células T CAR, que actualmente se están evaluando en ensayos clínicos, en modelos de ratón de cáncer de ovario metastásico, encontraron el mismo problema: represión de la transgelina 2 y alteración de la captación de lípidos.

Al igual que las células T normales en el microambiente tumoral, las células CAR T modificadas tenían FABP5 enredado en el citoplasma.

Como resultado, las células CAR T eran incapaces de acceder a los lípidos como fuente de energía para atacar eficazmente al tumor, lo que pone de manifiesto una barrera crítica en el uso de esta inmunoterapia para tumores sólidos como el cáncer de ovario.

Para resolver el problema, los investigadores insertaron un gen Transgelin 2 modificado que no podía ser bloqueado por los factores de transcripción del estrés, por lo que se preservó la expresión de la proteína crítica.

Esto permitió que la Transgelina 2 chaperonizara la FABP5 hasta la superficie de las células T CAR, donde podía captar lípidos.

De hecho, las células T mejoradas fueron mucho más eficaces para atacar los tumores de ovario que las células T CAR originales.

«Nuestros hallazgos revelan un mecanismo clave de inmunosupresión en el cáncer de ovario y sugieren nuevas vías para mejorar la eficacia de las inmunoterapias con células T adoptivas en neoplasias malignas sólidas agresivas», afirmó la Dra. Cubillos-Ruiz.

Fuente: Weill Cornell Medicine