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Un nuevo fármaco, el WNTinib, retrasa el crecimiento tumoral y mejora la supervivencia en modelos de ratón de cáncer de hígado infantil

23 Oct 2024
Un nuevo fármaco, el WNTinib, retrasa el crecimiento tumoral y mejora la supervivencia en modelos de ratón de cáncer de hígado infantil

Un nuevo fármaco llamado WNTinib puede retrasar el crecimiento de los tumores y mejorar la supervivencia en el hepatoblastoma, un tipo de cáncer de hígado que se da en niños pequeños.

Este efecto se observó en células cancerosas extraídas de pacientes e implantadas en ratones.

Los investigadores trabajan ahora en estrategias para identificar a los niños que podrían beneficiarse del tratamiento, según la Sra. Ugne Balaseviciute, investigadora predoctoral del Grupo de Investigación Traslacional en Oncología Hepática dirigido por el profesor Josep M, Llovet en el Institut D'Investigacions Biomediques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) Barcelona, España, en una presentación realizada en el 36º Simposio EORTC-NCI-AACR sobre Dianas Moleculares y Terapéutica del Cáncer en Barcelona, España.

El hepatoblastoma es una enfermedad rara pero es el cáncer de hígado más frecuente en niños menores de tres años.

Hay 1,8 casos por millón de niños al año, pero la incidencia está aumentando.

Las opciones de tratamiento disponibles son limitadas, principalmente la cirugía y la quimioterapia.

La quimioterapia estándar, por ejemplo, cisplatino y doxorrubicina, puede causar efectos secundarios graves y de por vida, como pérdida de audición y problemas cardíacos.

La Sra. Balaseviciute afirmó: «Los efectos secundarios de la quimioterapia pueden tener un impacto especialmente grande en los niños tratados a una edad temprana. Esto pone de manifiesto la necesidad urgente de nuevos fármacos más eficaces y mejor tolerados por los pacientes pediátricos.»

La Sra. Balaseviciute trabajó durante un año en la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí, en Nueva York (EE.UU.), donde los investigadores, en colaboración con el profesor Llovet y el profesor Ernesto Guccione, habían descubierto el WNTinib, una pequeña molécula, que se dirige a una mutación genética clave en el hepatoblastoma denominada CTNNB1, al tiempo que preserva las células normales y sanas.

La Sra. Balaseviciute afirmó: «Las mutaciones en el gen CTNNB1 son la alteración más prevalente en las células del hepatoblastoma, y se dan en cerca del 90% de los casos. Esto sugiere que sería una diana potencial para los fármacos dirigidos a ella. Sin embargo, dirigirse a las mutaciones CTNNB1 es complicado y aún no se ha aprobado ninguna terapia. Queríamos comprobar si el WNTinib, que es un inhibidor eficaz y se dirige específicamente a los tumores con mutaciones en CTNNB1 , era eficaz contra las células de hepatoblastoma e investigar cualquier mecanismo de resistencia al fármaco».

Los investigadores crearon tres modelos: implantaron en ratones tejido tumoral tomado de pacientes, o dos líneas celulares cancerosas llamadas HepG2 y TT001 establecidas a partir de tumores de pacientes y cultivadas en el laboratorio.

Tanto los tumores como las células cancerosas presentaban mutaciones en CTNNB1.

Los ratones fueron tratados con WNTinib y se midieron los efectos frente a los ratones no tratados o las células no tratadas.

«El uso de ratones para modelizar el efecto del WNTinib sobre las células cancerosas puede reflejar con mayor exactitud los resultados en pacientes humanos, ya que muestran cómo se distribuye el fármaco por el organismo y cómo éste lo metaboliza», explicó la Sra. Balaseviciute.

«Observamos una reducción significativa del crecimiento tumoral y una prolongación significativa de la supervivencia en el día 21 en ratones implantados con tejido tumoral de pacientes. En particular, la mediana de supervivencia del grupo de ratones tratados con WNTinib fue dos veces mayor, de 42 días, en comparación con el grupo de control, que tuvo una mediana de supervivencia de 21 días.»

En el segundo modelo, en el que se implantaron en ratones las líneas celulares HepG2, el WNTinib retrasó significativamente el crecimiento tumoral en comparación con el grupo de control.

En el día 8, los tumores tratados eran un 30% más pequeños que en el grupo de control y un 46,5% más pequeños en el día 10.

La mediana (media) de supervivencia de los ratones tratados fue de 16 días en comparación con los nueve días del grupo de control.

El último ratón del grupo de control vivió 21 días, mientras que (en el momento de escribir estas líneas), un ratón del grupo de tratamiento seguía vivo después de 148 días.

De forma similar, en el tercer modelo en ratones implantados con líneas celulares TT001, el WNTinib retrasó significativamente el crecimiento tumoral.

En el día 8, los tumores tratados eran un 26% más pequeños que en el grupo de control y un 23% más pequeños en el día 10.

Estos ratones también sobrevivieron durante más tiempo; el 45% de ellos vivieron más de 30 días y tres ratones seguían vivos después de 106, 118 y 127 días (en el momento de escribir estas líneas), en comparación con el brazo de control, en el que ninguno sobrevivió más de 20 días.

«Cabe destacar que los tumores se redujeron en el 45% de los animales TT001 tratados con WNTinib y, de ellos, los tumores desaparecieron por completo en el 80%», afirmó la Sra. Balaseviciute.

«En conjunto, en los tres modelos preclínicos observamos una inhibición eficaz del crecimiento tumoral y una mejora significativa de la supervivencia global en el hepatoblastoma con la mutación CTNNB1. Estos hallazgos sugieren una nueva y prometedora estrategia de tratamiento que podría mejorar la supervivencia en niños con hepatoblastoma portadores de la mutación CTNNB1. Sin embargo, son necesarios más estudios sobre el funcionamiento del WNTinib.

«El objetivo a largo plazo es mejorar la eficacia y reducir la toxicidad general mediante el uso de fármacos como el WNTinib para el tratamiento de los tumores de hepatoblastoma mutantes en CTNNB1».

Los investigadores también examinaron enzimas (o proteínas), denominadas quinasas, implicadas en procesos celulares.

De los 763 genes de quinasas humanas, identificaron varios que desempeñaban un papel potencial en la respuesta del cáncer al WNTinib y en los mecanismos de resistencia al fármaco.

Ahora están evaluando algunos de los principales, como DYRK1A, PRKC1 y CDK14, para ver si podrían ser dianas para el tratamiento con WNTinib junto con otro fármaco.

«Hemos identificado la proteína DYRK1A, cuya inhibición podría potenciar la eficacia del WNTinib. Los datos preliminares en líneas celulares indican que concentraciones bajas de este inhibidor pueden aumentar la sensibilidad al WNTinib. Sin embargo, es necesario llevar a cabo más investigaciones para validar estos hallazgos».

La Sra. Balaseviciute concluyó: «Comprender los mecanismos y la eficacia del WNTinib en el cáncer de hígado puede abrir la puerta a explorar su potencial en otros cánceres que albergan mutaciones CTNNB1. Esto podría repercutir en las directrices clínicas y en el tratamiento de los pacientes con hepatoblastoma. También podría mejorar los resultados del tratamiento para los pacientes con menos efectos adversos y avanzar en la medicina de precisión para tratar el cáncer.»

El Dr. Tim Greten, investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU., es copresidente del Simposio EORTC-NCI-AACR y experto en cáncer de hígado. No participó en esta investigación.

Comentó: «El hepatoblastoma en niños es una enfermedad rara pero, dependiendo de en qué fase se diagnostique, a menudo puede curarse. Sin embargo, los tratamientos existentes pueden dejar a estos niños pequeños con efectos secundarios graves, a veces permanentes. Por ello, existe una necesidad insatisfecha de tratamientos menos tóxicos. El trabajo de Ugnė Balaševičiūtė y sus colegas parece prometedor y, si lo confirman nuevas investigaciones, el WNTinib podría convertirse en un fármaco capaz de destruir las células cancerosas dejando indemnes las células y los tejidos sanos. Es pronto, pero estamos deseando ver si el WNTinib colma estas esperanzas».

Fuente: Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer

DOI: 36º Simposio EORTC-NCI-AACR