El potenciador de zeste homólogo 2 (EZH2) es una subunidad catalítica del complejo Polycomb-represivo 2 (PRC2), que desempeña un papel crucial en la represión transcripcional mediante la metilación de la histona H3 en la lisina 27 (H3K27me3).

Esta modificación epigenética conduce a la compactación de la cromatina y al silenciamiento génico. EZH2 se sobreexpresa con frecuencia en diversos tipos de cáncer, como los de cabeza y cuello, mama, próstata, vejiga, colorrectal, pulmón, páncreas, melanoma y linfoma.

Las mutaciones en el gen EZH2 también son frecuentes en varias neoplasias hematológicas, como los linfomas B y los linfomas foliculares.

El doble papel de EZH2 como supresor tumoral y como oncogén dependiendo del tipo de cáncer subraya su importancia en la biología y la terapia del cáncer.

Mecanismos de EZH2 en el cáncer

La EZH2 influye en la progresión del cáncer a través de diversos mecanismos, como el fomento de la proliferación celular, la inhibición de la apoptosis y el aumento del potencial metastásico.

Consigue estos efectos reprimiendo los genes supresores de tumores y modulando las vías de señalización que controlan el crecimiento y la supervivencia celular. Además de su papel en las células tumorales, EZH2 afecta al microambiente tumoral, en particular a las células inmunitarias, contribuyendo a un entorno inmunosupresor que favorece la evasión tumoral de la vigilancia inmunitaria.

EZH2 y el microambiente tumoral

Estudios recientes han puesto de relieve los efectos pleiotrópicos de EZH2 tanto en las células tumorales como en las inmunitarias. EZH2 modula el microambiente inmunitario tumoral afectando a la función de varias células inmunitarias, incluidas las células T, las células dendríticas y los macrófagos.

Esta modulación puede favorecer o inhibir el crecimiento tumoral, dependiendo del contexto. Por ejemplo, se ha demostrado que la inhibición de EZH2 aumenta la expresión de moléculas de punto de control inmunitario como PD-1, potenciando así la eficacia de las inmunoterapias.

Los inhibidores de EZH2 en la terapia del cáncer

El desarrollo de inhibidores de EZH2 (EZH2i) representa una estrategia terapéutica prometedora.

El tazemetostat, un EZH2i, ya ha recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento del linfoma folicular y el sarcoma epitelioide.

Los estudios preclínicos y los ensayos clínicos están explorando el potencial de combinar los inhibidores de EZH2 con otras modalidades terapéuticas, como el bloqueo de los puntos de control inmunitarios (BCI) y la terapia con células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T). Estas combinaciones pretenden superar la resistencia a las terapias de agente único y potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales.

Combinación de inhibidores de EZH2 con inmunoterapia

La combinación de inhibidores de EZH2 con inmunoterapias ha mostrado efectos sinérgicos en modelos preclínicos. Por ejemplo, la combinación de inhibidores de EZH2 con bloqueantes de PD-1 ha demostrado un aumento de la toxicidad de los macrófagos y una mayor eficacia de la inmunoterapia en el mesotelioma pleural maligno.

Del mismo modo, la combinación de la inhibición de EZH2 con la terapia CAR-T ha mejorado los resultados terapéuticos al potenciar la expresión de antígenos asociados al tumor en cánceres como el sarcoma de Ewing.

Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de EZH2 pueden potenciar los efectos de diversos enfoques inmunoterapéuticos, ofreciendo nuevas vías para el tratamiento de cánceres resistentes y refractarios.

Perspectivas de futuro

A pesar de los avances en inmunoterapia tumoral, siguen existiendo retos para lograr respuestas duraderas y superar la resistencia. La naturaleza heterogénea de los tumores y la complejidad del microentorno inmunitario tumoral hacen necesaria una comprensión más profunda de la interacción entre EZH2 y las células inmunitarias.

Las investigaciones futuras deberán centrarse en dilucidar los mecanismos específicos por los que EZH2 modula el microentorno inmunitario y en identificar biomarcadores para predecir las respuestas a las terapias combinadas. Además, el desarrollo de inhibidores de EZH2 selectivos y de baja toxicidad, posiblemente mediante enfoques nanotecnológicos y de medicina de precisión, resulta prometedor para mejorar la eficacia y la seguridad de la inmunoterapia contra el cáncer.

Conclusiones

EZH2 desempeña un papel polifacético en la biología del cáncer, influyendo tanto en las células tumorales como en las inmunitarias. Su inhibición ofrece una estrategia prometedora para mejorar la eficacia de las inmunoterapias existentes y superar la resistencia terapéutica.

Las investigaciones y ensayos clínicos en curso seguirán arrojando luz sobre el uso óptimo de los inhibidores de EZH2 en combinación con otros tratamientos, allanando el camino hacia terapias contra el cáncer más eficaces y personalizadas.

El estudio se ha publicado recientemente en la revista Cancer Screening and Prevention.

Fuente: Xia & He Publishing Inc.