Un fármaco que se desarrolló para tratar el cáncer de páncreas ha demostrado ahora que aumenta la supervivencia sin síntomas en modelos preclínicos de meduloblastoma, todo ello sin mostrar signos de toxicidad.

El meduloblastoma es el tumor cerebral maligno más frecuente en niños. Las tasas de supervivencia varían según cuál de los cuatro subtipos tenga el paciente, pero las peores, históricamente en torno al 40%, corresponden al grupo 3, en el que se centró esta investigación.

La doctora Jezabel Rodríguez Blanco, profesora adjunta con doble nombramiento en el Centro Oncológico Hollings del MUSC y en el Instituto de Investigación Infantil Darby del MUSC, dirigió la investigación, publicada en la revista Journal of Clinical Investigation.

Su investigación se centró en el fármaco triptolida, que se extrae de una vid utilizada en la medicina tradicional china, y en su versión profármaco hidrosoluble, la minnelida. Un profármaco es un medicamento inactivo que el organismo convierte en un fármaco activo mediante reacciones enzimáticas o químicas.

MYC es un oncogén, o gen que tiene el potencial de causar cáncer.

MYC está desregulado, o fuera de control, en aproximadamente el 70% de los cánceres humanos, y aparece en niveles mucho más altos en el meduloblastoma del grupo 3 que en los demás subgrupos de meduloblastoma. A pesar de su conocido papel en el cáncer, este oncogén se ha considerado históricamente imposible de atacar con fármacos.

A pesar de su escasa capacidad farmacológica, investigaciones anteriores en otros tipos de cáncer habían demostrado que la triptolida y sus derivados tenían la capacidad de dirigirse contra MYC. Cuando Blanco aún era becaria postdoctoral en la Universidad de Miami, su mentor, el doctor David Robbins, asistió a una presentación del equipo de investigación que demostraba que cuantas más copias de MYC tiene un tumor, mejor funciona la triptolida.

"Vino a verme y me dijo: 'Sabes, como el meduloblastoma del grupo 3 tiene muchas copias de MYC, deberías conseguir algunos modelos de investigación y probar el fármaco", recordó Blanco. Empezó el proyecto desde cero. "Empecé a hablar con la gente, a conseguir líneas celulares y modelos animales, a aprender a propagarlos, a conseguir el fármaco y a utilizarlo".

Blanco recibió una beca de tres meses destinada a becarios de centros oncológicos para desarrollar ideas. Después, su laboratorio de entonces recibió una subvención de un año de la Fundación del Sureste para Tumores Cerebrales en 2018. Desde entonces, no ha recibido financiación adicional específica para este proyecto. Incluso cuando comenzó su puesto de profesora en el MUSC y empezó a centrar la mayor parte de su investigación en el subgrupo Sonic Hedgehog del meduloblastoma, siguió trabajando en la investigación del Grupo 3 como proyecto paralelo. Sabía lo bien que funcionaba la triptolida en estos tumores difíciles de tratar y no quería que sus resultados iniciales se quedaran en el tintero.

Determinar el mecanismo de acción ha sido la parte más difícil del proyecto, señaló, debido a los múltiples efectos del fármaco, y aún podría haber mecanismos adicionales más allá de los que Blanco identificó.

"Estaba afectando a la expresión del gen MYC al afectar a la actividad del ARN pol II, y luego estaba afectando a la duración de la proteína. Así pues, el hecho de que esté actuando a través de dos mecanismos diferentes sobre este oncogén puede explicar por qué es tan eficaz en tumores que tienen copias extra de MYC", señaló, explicando que la ARN polimerasa II es una proteína que ayuda a hacer copias de las instrucciones del ADN, que se utilizan para producir proteínas en la célula.

A pesar de las dificultades para acotar el mecanismo de acción específico del cáncer, estaba bastante claro que funcionara como funcionara, funcionaba, afirmó.

La eficacia fue 100 veces mayor en los tumores del grupo 3 con copias extra de MYC que en los tumores Sonic Hedgehog con niveles normales de MYC, afirmó.

Descubrió que Minnelide reducía el crecimiento tumoral y la propagación de las células cancerosas a los finos tejidos que recubren el cerebro y la médula espinal, llamados leptomeninges. También aumentó la eficacia del fármaco quimioterapéutico ciclofosfamida, que se utiliza actualmente en el tratamiento.

Blanco decidió seguir adelante con la publicación en lugar de esperar a escribir un manuscrito que respondiera a todas las preguntas posibles. Saber que la mayoría de los padres cuyos hijos reciben un diagnóstico de meduloblastoma del grupo 3 perderán a su hijo en menos de dos años fue el incentivo que necesitaba para sacar adelante este trabajo.

"Llegó un punto en el que no pude retener más estos datos porque funcionaban tan bien que necesitaban salir", dijo. "Los modelos preclínicos estaban mostrando una eficacia tan buena que fue como: 'Vale, no puedo seguir reteniendo este trabajo, profundizando en el mecanismo de acción porque los niños que tienen meduloblastoma del grupo 3 están muriendo mientras hacemos esos experimentos".

Minnelide se ha probado o se está probando actualmente en ensayos clínicos de fase I y II en adultos con distintos tipos de cáncer, incluido el de páncreas, en los que demostró cierta eficacia.

Blanco confía en que, con esta nueva investigación sobre el meduloblastoma del grupo 3, se pueda poner en marcha un ensayo clínico para niños con esta enfermedad.

Su trabajo está dedicado a la memoria de Insley Horn, una niña de Charleston de 9 años que sucumbió a uno de estos agresivos tumores cerebrales. La investigación, dijo Blanco, es la única herramienta que tenemos para evitar la pérdida de vidas como la de Insley.

Fuente: Universidad Médica de Carolina del Sur