Investigadores de la Facultad de Medicina de Drexel han identificado nuevos fármacos que muestran un éxito temprano en la reducción de tumores de cáncer de mama que han hecho metástasis en el cerebro.

El descubrimiento supone la primera vez que la acción sobre una enzima metabólica clave en las células cancerosas del cerebro reduce el tamaño de los tumores en un modelo de ratón.

Los hallazgos, que podrían convertirse en terapias más eficaces para las metástasis cerebrales del cáncer de mama, se publicaron recientemente en la revista Frontiers in Pharmacology.

El crecimiento de los tumores cerebrales depende de la conversión de una fuente de energía para el cerebro conocida como acetato, en acetil-CoA -una molécula que interviene en las reacciones bioquímicas de los hidratos de carbono, las proteínas y en el metabolismo y que ayuda a la producción de energía- mediante una enzima conocida como acetil-CoA sintetasa 2, o ACSS2.

Con estos conocimientos, el equipo de Drexel utilizó modelos informáticos para identificar compuestos farmacológicos estables capaces de atravesar la barrera hematoencefálica -un obstáculo importante que plaga muchas de las opciones farmacológicas existentes para los pacientes con cáncer-, unirse a la ACSS2, bloquear su función y reducir el tamaño de los tumores en el cerebro.

«Los inhibidores disponibles actualmente no son muy buenos o no llegan al cerebro», afirmó el autor principal, el doctor Mauricio Reginato, profesor y jefe del departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Medicina.

«Este trabajo se encuentra aún en una fase muy temprana, pero estamos descubriendo que estos compuestos novedosos atraviesan la barrera hematoencefálica y privan eficazmente a los tumores de una fuente de energía clave».

En el laboratorio, los compuestos, conocidos como AD-5584 y AD-8007, mataron selectivamente las células cancerosas y bloquearon el crecimiento tumoral en modelos animales, además de reducir el acetil-CoA y los lípidos de los que dependen las células cancerosas para sobrevivir y crecer.

«Nuestros modelos computacionales predictivos nos ayudaron a identificar dos inhibidores de ACSS2 que presentaban estabilidad e importantes propiedades similares a los fármacos a partir de un conjunto de otras moléculas», afirmó el autor principal Alexej Dick, MBA, PhD, profesor adjunto de la Facultad de Medicina.

"Pudimos comprobar en el laboratorio el éxito y la capacidad de predicción de nuestra línea computacional y vimos una buena correlación con nuestras predicciones. Esto es fundamental y muy útil para seguir desarrollando esos fármacos en un rango clínicamente relevante."

Reginato, que también es jefe del Programa de Oncología Traslacional y Celular del Consorcio de Investigación del Centro Oncológico Sidney Kimmel, se puso en contacto con la doctora Nicole Simone, profesora y oncóloga radioterapeuta del Centro Oncológico Sidney Kimmel de la Universidad Thomas Jefferson, para probar la combinación de estos inhibidores con radiación en rodajas de cerebro que contenían células cancerosas.

Los colegas descubrieron que los inhibidores funcionan bien en combinación con la radiación tanto para destruir los tumores como para bloquear su crecimiento.

Alrededor del 10-15% de las pacientes con cáncer de mama en estadio IV desarrollan metástasis cerebrales, término utilizado cuando las células cancerosas se extienden al cerebro, y a más de ocho de cada 10 pacientes con metástasis cerebrales se les diagnostica la enfermedad en fase terminal en el año siguiente a su diagnóstico.

El tratamiento de estas neoplasias mediante cirugía, radioterapia y/o quimioterapia puede dañar el tejido cerebral sano y no destruye el tumor por completo.

Aparte de unos pocos fármacos quimioterápicos, hay pocos medicamentos contra el cáncer eficaces que puedan atravesar la barrera hematoencefálica.

Esta misma barrera de vasos sanguíneos y tejido que protege al cerebro sano de las bacterias causantes de infecciones es también el obstáculo en gran medida impenetrable para los fármacos existentes contra el cáncer.

Los autores están trabajando en la optimización de estos compuestos con la esperanza de realizar un ensayo clínico en pacientes en los próximos años para determinar las posibles toxicidades de estos nuevos inhibidores de ACSS2, la dosificación adecuada y ver si el uso de este fármaco permite a los pacientes utilizar menos radiación.

El equipo de investigación posee actualmente una patente, está en busca de otra para compuestos más nuevos y explora la creación de una startup para seguir desarrollando los inhibidores.

En 2022, 42.211 mujeres murieron de cáncer de mama, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Una de cada ocho mujeres desarrollará un cáncer de mama, según la Fundación Nacional del Cáncer de Mama.

El trabajo actual se basa en investigaciones anteriores de Reginato y sus colegas sobre el papel crítico de esta proteína ACSS2 para los tumores en el cerebro.

«Sabíamos que estos fármacos estaban matando las células cancerosas, pero el mecanismo que descubrimos fue bastante emocionante», dijo Reginato.

"Provoca ferroptosis, una forma relativamente nueva de muerte celular, descubierta hace tan sólo una década, y causa daños en la membrana de una célula, lo que hace que se escape todo y provoque una respuesta inmunitaria. Las células inmunitarias ven cómo se escapa el contenido de la célula y cualquier fármaco que provoque este tipo de muerte celular y respuesta inmunitaria también puede sensibilizar a la radiación o a la inmunoterapia».

La inmunoterapia actualmente disponible y aprobada por la FDA funciona bien en los cánceres «calientes», gracias a los antígenos de la superficie de las células cancerosas que facilitan que las células inmunitarias reconozcan y ataquen los tumores.

Por el contrario, los cánceres «fríos» impiden que las células inmunitarias penetren en los tumores, por lo que la adición de estos fármacos podría satisfacer algún día una necesidad crítica en el cáncer de mama y otros tipos de cáncer.

«En la actualidad estamos planeando probar si estos nuevos fármacos pueden convertir la metástasis cerebral del cáncer de mama en un tumor “caliente” y sinergizar así con la inmunoterapia y la radiación en modelos preclínicos», dijo Reginato.

Fuente: Universidad de Drexel