Investigadores del Instituto Francis Crick han trazado un mapa de todos los posibles resultados de los cambios en un gen supresor de tumores llamado BVS, el primer paso de una ingente labor de investigación para desentrañar los resultados de decenas de miles de variaciones genéticas en genes asociados al cáncer.

Este mapa de la BVS podría ayudar a los médicos a averiguar qué pacientes corren el riesgo de desarrollar cáncer de riñón o podrían responder a determinados fármacos.

Los cambios o variantes genéticas se producen cuando se alteran uno o más componentes básicos del ADN.

Tanto las variantes adquiridas como las heredadas en el gen VHL pueden aumentar el riesgo de cáncer de riñón.

Pero a muchas personas se les diagnostican "variantes de significado desconocido" en el VHL y no saben lo que esto significa para su riesgo de cáncer.

En una investigación publicada hoy en Nature Genetics, los investigadores del Crick utilizaron un nuevo método llamado edición del genoma por saturación para rastrear la función de más de 2.000 variantes diferentes de VHL en células humanas a lo largo del tiempo.

Midieron cuántas células sobrevivían con cada variante de la VHL, a la que luego asignaron una "puntuación de función": cuanto más baja es la puntuación, más dañina es la variante.

La mayoría de las variantes de VHL analizadas no afectaban a la supervivencia de las células, lo que sugiere que las personas con estas variantes podrían no tener un riesgo significativamente mayor.

Sin embargo, se demostró por primera vez que otras variantes eran defectuosas, lo que significa que ahora se puede ofrecer a los pacientes con estas variantes un cribado regular para reducir su riesgo de cáncer.

Las variantes más dañinas provocaron la muerte de las células.

El equipo descubrió que el gen VHL defectuoso aumentaba la actividad de otro gen llamado HIF.

Este gen es necesario para ayudar a las células a sobrevivir con poco oxígeno, pero un exceso de proteína HIF puede causar tumores.

La eliminación de HIF de las células con estas mutaciones de VHL mantuvo vivas a las células, lo que demuestra que los efectos negativos de VHL dependen de HIF.

El belzutifan, un fármaco que inhibe la proteína HIF, sólo funciona en personas con mutaciones que afectan a la cantidad de HIF presente en las células.

El sistema de puntuación desarrollado por el equipo de Crick podría identificar a las personas con mutaciones en VHL que se beneficiarían del tratamiento con belzutifan.

Por último, los investigadores compararon su sistema de puntuación con las bases de datos disponibles públicamente sobre el cáncer de riñón, descubriendo que su método podía predecir las variantes causantes de cáncer previamente identificadas en la clínica con una precisión del 100%.

Greg Findlay, Jefe de Grupo del Laboratorio de Función Genómica del Crick, declaró: "A muchas personas se les dice que tienen una 'variante de significado desconocido' en el gen VHL y están a oscuras sobre lo que eso significa para su riesgo de cáncer. Nuestra puntuación de la función de la variante podría ser una prueba clínicamente útil para clasificar a los pacientes. De hecho, demostramos que los pacientes con las variantes VHL de puntuación más baja tienden a padecer cáncer de riñón en mayor proporción. Ahora estamos trabajando para aplicar este método a más genes y llevar este nivel de precisión diagnóstica a más personas."

Megan Buckley, primera autora y actual estudiante de doctorado en la Universidad de Cambridge, afirmó: "Afinando el método de edición del genoma por saturación, hemos demostrado que una prueba relativamente sencilla puede identificar lo que hacen las diferentes mutaciones de la BVS en las células humanas. Sorprendentemente, muchas variantes potencialmente relacionadas con el cáncer obtuvieron puntuaciones neutras en esta prueba, lo que sugiere que el sistema de puntuación podría aportar claridad a los pacientes en el limbo sobre lo que significa su diagnóstico de VHL."

El laboratorio colabora ahora con el Laboratorio de Dinámica del Cáncer del Crick para comprobar hasta qué punto la puntuación de la función puede predecir el crecimiento tumoral y la respuesta al tratamiento en pacientes con mutaciones en VHL.

También colaboran con el Instituto Wellcome Sanger y el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres para cartografiar todos los efectos de las variantes en otros 15 genes de riesgo de cáncer.

Este estudio se realizó en colaboración con el laboratorio de Zhenya Ivakine del Hospital para Niños Enfermos de Toronto (Canadá), el Laboratorio de Dinámica del Cáncer del Crick dirigido por Samra Turajlic, y Athina Ganner y sus colegas de la Universidad de Friburgo (Alemania). La financiación corrió a cargo del Instituto Francis Crick, Cancer Research UK, BVS Reino Unido/Irlanda y la Fundación Alemana de Investigación.

Fuente: Instituto Francis Crick