Las células del cáncer de intestino tienen la capacidad de regular su crecimiento mediante un interruptor genético de encendido y apagado para maximizar sus posibilidades de supervivencia, un fenómeno que han observado por primera vez investigadores del UCL y del Centro Médico Universitario de Utrecht.

Hasta ahora se pensaba que el número de mutaciones genéticas en una célula cancerosa se debía puramente al azar.

Pero un nuevo estudio, publicado en Nature Genetics, ha permitido comprender cómo los cánceres navegan por un "acto de equilibrio evolutivo".

Los investigadores descubrieron que las mutaciones en los genes de reparación del ADN pueden crearse y repararse repetidamente, actuando como "interruptores genéticos" que frenan el crecimiento de un tumor o lo vuelven a frenar, en función de lo que sea más beneficioso para el desarrollo del cáncer.

Los investigadores afirman que los hallazgos podrían utilizarse potencialmente en la medicina personalizada del cáncer para calibrar el grado de agresividad del cáncer de un individuo y así poder administrarle el tratamiento más eficaz.

El cáncer es una enfermedad genética causada por mutaciones en nuestro ADN.

A lo largo de la vida se producen daños en el ADN, tanto de forma natural como debido a factores ambientales.

Para hacer frente a ello, las células han desarrollado estrategias para proteger la integridad del código genético, pero si se acumulan mutaciones en genes clave relacionados con el cáncer, pueden desarrollarse tumores.

El cáncer de intestino es el cuarto cáncer más frecuente en el Reino Unido, con unos 42.900 casos al año.

Aunque sigue siendo predominantemente un cáncer que afecta a las personas mayores, los casos entre los menores de 50 años han ido en aumento en las últimas décadas.

La alteración de los mecanismos de reparación del ADN es una de las principales causas del aumento del riesgo de cáncer.

Alrededor del 20% de los cánceres intestinales, conocidos como cánceres deficientes en la reparación de emparejamientos erróneos (MMRd), están causados por mutaciones en los genes de reparación del ADN.

Pero la alteración de estos mecanismos de reparación no es del todo beneficiosa para los tumores.

Aunque permiten el desarrollo de los tumores, cada mutación aumenta el riesgo de que el sistema inmunitario del organismo se ponga en marcha para atacar el tumor.

El Dr. Marnix Jansen, autor principal del estudio del Instituto del Cáncer de la UCL y la UCLH, afirmó: "Las células cancerosas necesitan adquirir ciertas mutaciones para sortear los mecanismos que preservan nuestro código genético.

Pero si una célula cancerosa adquiere demasiadas mutaciones, es más probable que atraiga la atención del sistema inmunitario, porque es muy diferente de una célula normal.

"Predijimos que comprender cómo los tumores explotan la reparación defectuosa del ADN para impulsar el crecimiento tumoral -al tiempo que evitan la detección inmunológica- podría ayudar a explicar por qué el sistema inmunológico a veces no consigue controlar el desarrollo del cáncer".

En este estudio, los investigadores de la UCL analizaron las secuencias del genoma completo de 217 muestras de cáncer de intestino MMRd de la base de datos del Proyecto 100.000 Genomas.

Buscaron vínculos entre el número total de mutaciones y los cambios genéticos en genes clave de reparación del ADN.

El equipo identificó una fuerte correlación entre las mutaciones de reparación del ADN en los genes MSH3 y MSH6, y un volumen global elevado de mutaciones.

A continuación, se validó la teoría de que estas mutaciones "flip-flop" en los genes de reparación del ADN podrían controlar las tasas de mutación del cáncer en modelos celulares complejos, llamados organoides, cultivados en el laboratorio a partir de muestras de tumores de pacientes.

En palabras de la Dra. Suzanne van der Horst, del Centro Médico Universitario de Utrecht: "Nuestro estudio revela que las mutaciones de reparación del ADN en los genes MSH3 y MSH6 actúan como un interruptor genético que los cánceres explotan para navegar en un acto de equilibrio evolutivo.

Por un lado, estos tumores tiran los dados desactivando la reparación del ADN para escapar a los mecanismos de defensa del organismo. Aunque esta tasa de mutación desenfrenada mata a muchas células cancerosas, también produce unas pocas "ganadoras" que alimentan el desarrollo tumoral.

"El hallazgo realmente interesante de nuestra investigación es lo que ocurre después. Parece que el cáncer vuelve a activar el interruptor de reparación del ADN para proteger las partes del genoma que también necesitan para sobrevivir y evitar atraer la atención del sistema inmunitario. Es la primera vez que vemos una mutación que puede crearse y repararse una y otra vez, añadiéndola o borrándola del código genético del cáncer según sea necesario".

Las mutaciones de reparación del ADN en cuestión se producen en tramos repetitivos de ADN que se encuentran por todo el genoma humano, donde una letra individual de ADN (una A, T, C o G) se repite muchas veces.

Las células suelen cometer pequeños errores de copia en estos tramos repetitivos durante la división celular, como cambiar ocho C por siete C, lo que altera la función de los genes.

El Dr. Hamzeh Kayhanian, primer autor del estudio del Instituto del Cáncer de la UCL y la UCLH, afirmó: "Antes se pensaba que el grado de desorganización genética de un cáncer se debía exclusivamente a la acumulación fortuita de mutaciones a lo largo de muchos años. Nuestro trabajo demuestra que las células cancerosas reutilizan de forma encubierta estos tramos repetitivos de nuestro ADN como interruptores evolutivos para afinar la rapidez con la que se acumulan las mutaciones en las células tumorales.

"Curiosamente, este mecanismo evolutivo se había encontrado anteriormente como motor clave de la resistencia al tratamiento bacteriano en pacientes tratados con antibióticos. Al igual que las células cancerosas, las bacterias han desarrollado interruptores genéticos que aumentan el combustible mutacional cuando la evolución rápida es clave, por ejemplo frente a los antibióticos. Así pues, nuestro trabajo subraya aún más las similitudes entre la evolución de las bacterias antiguas y las células tumorales humanas, una de las principales áreas de investigación activa sobre el cáncer."

Los investigadores afirman que este conocimiento podría utilizarse potencialmente para calibrar las características del tumor de un paciente, que podría requerir un tratamiento más intenso si se ha desactivado la reparación del ADN y existe la posibilidad de que el tumor se adapte más rápidamente para eludir el tratamiento, en particular a las inmunoterapias, diseñadas para atacar tumores muy mutados.

Ya está en marcha un estudio de seguimiento para averiguar qué ocurre con estos interruptores de reparación del ADN en los pacientes que reciben tratamiento contra el cáncer.

El Dr. Hugo Snippert, autor principal del estudio del Centro Médico Universitario de Utrecht, afirmó: "En general, nuestra investigación demuestra que la tasa de mutación es adaptable en los tumores y facilita su búsqueda para obtener una aptitud evolutiva óptima. Los nuevos fármacos podrían tratar de desactivar este interruptor para impulsar un reconocimiento inmunológico eficaz y, con suerte, producir mejores resultados en el tratamiento de los pacientes afectados."

Esta investigación se financió con subvenciones de Cancer Research UK, Rosetrees Trust y Bowel Research UK.

Georgia Sturt, Directora de Investigación y Subvenciones de Bowel Research UK, declaró: "La evasión del cáncer de la destrucción del sistema inmunitario es un elemento clave de su capacidad para crecer y propagarse. Comprender exactamente cómo lo hacen los cánceres de intestino es crucial para optimizar el tratamiento de los pacientes. En Bowel Research UK estamos encantados de que nuestra financiación haya contribuido a producir estos nuevos y emocionantes datos, y esperamos ver cómo estos descubrimientos podrían cambiar los tratamientos para futuros pacientes."

Fuente: University College de Londres