BUFFALO, Nueva York - Una investigación dirigida por el doctor Dean Tang, del Centro Oncológico Integral Roswell Park, arroja luz sobre un área crítica de estudio oncológico: la biología y los mecanismos que subyacen al cáncer de próstata resistente a la castración.

Los hallazgos del equipo, publicados hoy en la revista Cell Stem Cell y que reflejan seis años de investigación en colaboración, ofrecen una nueva comprensión de la resistencia a la castración y de la biología del cáncer de próstata que podría señalar el camino hacia nuevas estrategias de tratamiento.

"Comprender la respuesta de la próstata a la terapia hormonal y a los inhibidores de la señalización del receptor androgénico es crucial para mejorar la supervivencia a largo plazo de los pacientes con cáncer de próstata", señala el Dr. Tang, que ocupa la cátedra de Farmacología y Terapéutica del Roswell Park. "Nuestro trabajo ayuda a colmar una laguna crítica en el conocimiento y en la labor de identificación de una población de células sensibles a la castración que pueden ser 'entrenadas' o reprogramadas para convertirse en resistentes a la castración e impedir la recidiva."

Se calcula que 35.000 hombres estadounidenses morirán de cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) en 2024, según las previsiones de la Sociedad Americana del Cáncer, por lo que esta enfermedad sigue siendo una de las principales causas de muerte en EE.UU. Tras dos décadas de declive, las tasas de incidencia del cáncer de próstata aumentaron un 3% anual de 2014 a 2019, impulsadas en gran parte por los diagnósticos de cáncer de próstata avanzado.

De izquierda a derecha, los doctores Dean Tang, Jason Kirk y Tao Liu dirigieron un estudio que esboza una nueva estrategia para desarrollar tratamientos más eficaces contra el cáncer de próstata avanzado.

La proporción de hombres diagnosticados con metástasis a distancia, que tienen una tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente el 30%, se ha duplicado de 2011 a 2019, coincidiendo con la introducción en la práctica clínica de los inhibidores de la señalización del receptor androgénico de nueva generación, como la enzalutamida, señala el Dr. Tang.

Los pacientes con cáncer de próstata avanzado y metastásico que no son aptos para la resección quirúrgica, también conocida como prostatectomía, suelen tratarse con terapia de privación de andrógenos (TPA) -un enfoque de tratamiento a veces denominado castración química- o una combinación de TPA y un inhibidor de la señalización de los receptores de andrógenos (IRA). Por desgracia, la mayoría de los pacientes desarrollan resistencia a la ADT/ARSI en un plazo de dos años.

Aunque se han logrado avances significativos en la comprensión de los mecanismos moleculares que llevan a los tumores de próstata a hacerse resistentes a estos fármacos, se sabe poco sobre la población de células tumorales que sobreviven al tratamiento con ADT/ARSI y que impulsan la recidiva del cáncer de próstata.

Para comprender mejor esta cuestión, el Dr. Tang, junto con sus colegas de Roswell Park y los autores coautores Jason Kirk, doctor del Departamento de Farmacología y Terapéutica, y Tao Liu, doctor del Departamento de Bioestadística y Bioinformática, iniciaron el estudio.

Utilizando un modelo preclínico experimental, el Dr. Tang y sus colegas emplearon la multiómica unicelular, una plataforma de análisis unicelular de última generación, para analizar aproximadamente 230.000 células. Esto condujo a la identificación de varias poblaciones celulares nuevas, incluida una importante población de células epiteliales de próstata resistentes a la castración, denominada L1.

"Al integrar los dos conductos de análisis unicelular, denominados scRNA-seq y scATAC-seq, pudimos profundizar, por primera vez, en L1 y obtener un retrato tanto del transcriptoma -todo el repertorio de ARN- como del paisaje de la cromatina -cómo se empaqueta el ADN en el núcleo celular- de las células L1", afirma el Dr. Tang.

"Nuestro análisis demostró que estas células L1 resistentes a la castración reprogramadas tienen rasgos de células madre elevados, lo que las hace compartir algunas similitudes con la población de células madre preexistentes en la próstata", explica.

Múltiples experimentos preclínicos posteriores demostraron que las células L1 inducidas por la castración son distintas de las células madre preexistentes y son capaces de sobrevivir a la castración y mediar en la regeneración, provocando la reaparición del cáncer de próstata.

"Al centrarnos en las células L1, descubrimos una serie de marcadores de superficie celular novedosos, como CLU, GPRC5A e ITGA2, así como reguladores transcripcionales -proteínas que generalmente funcionan en el núcleo para regular la expresión génica-, como FOXQ1 y GRHL2, que funcionan específicamente en las células L1 resistentes a la castración", informa el Dr. Tang.

"De importancia clínica, nuestro equipo ha demostrado la presencia de células L1 o similares a las L1 en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración, y muchos de esos marcadores y reguladores nucleares específicos de las L1 también están regulados al alza en el cáncer de próstata humano resistente a la castración", añade.

Basándose en estos hallazgos, el equipo está trabajando con colaboradores para desarrollar terapias novedosas, como vacunas para el tratamiento del cáncer capaces de dirigirse a moléculas como la GPRC5 y la FOXQ1. Estas nuevas terapias dirigidas, cuando tengan éxito, podrían utilizarse en combinación con ADT/ARSI para tratar a pacientes con cáncer de próstata avanzado y resistente a la castración.

Fuente: Roswell Park