Un amplio estudio realizado por investigadores de Stanford Medicine ha descubierto que el riesgo de cánceres sanguíneos secundarios tras la terapia celular CAR-T -un tratamiento oncológico basado en células que irrumpió en escena en 2017 como tratamiento para los cánceres sanguíneos intratables- es bajo, a pesar de una advertencia de la Administración de Alimentos y Medicamentos. 

En noviembre de 2023, la FDA emitió una advertencia sobre el riesgo de cánceres secundarios -en particular cánceres de la sangre- que pueden estar asociados con la terapia celular CAR-T. La advertencia vino precedida de una creciente ola de preocupación tras los informes de pacientes diagnosticados con cánceres de células T no relacionados con el cáncer por el que habían sido tratados.

Sin embargo, el estudio de más de 700 pacientes tratados en el Stanford Health Care indicó que el riesgo es bajo: alrededor del 6,5% en los tres años posteriores a la terapia. En el único caso de cáncer de células T secundario mortal, los investigadores descubrieron que probablemente se debió a la inmunosupresión causada por la terapia con células CAR-T, más que a las células CAR-T. El sistema inmunitario comprometido permitió que las células cancerosas preexistentes, pero no detectadas previamente, crecieran de forma explosiva en el paciente. 

"Queríamos entender este caso tan poco frecuente, así que analizamos con amplitud a todos los pacientes tratados con terapia celular CAR-T en Stanford y estudiamos con extraordinaria profundidad este único caso", dijo el profesor de medicina Ash Alizadeh, MD, PhD. "Comparamos los niveles de proteínas, las secuencias de ARN y el ADN de células individuales en múltiples tejidos y puntos temporales para determinar que la terapia no introdujo el linfoma en este paciente, sino que ya se estaba gestando en su organismo a niveles muy bajos".

Las conclusiones del estudio pueden aliviar algunas preocupaciones suscitadas por la advertencia de "caja negra" de la FDA, un recuadro destacado en las etiquetas de los medicamentos que advierte de los efectos secundarios de riesgo. Sin embargo, lo más importante es que puede ayudar a los investigadores y a los médicos a identificar a los posibles receptores de terapia celular CAR-T que corren un mayor riesgo de padecer cánceres secundarios. Aunque es poco probable que estos pacientes renuncien a un tratamiento que podría salvarles la vida para evitar un pequeño riesgo de cáncer futuro, podrían ser objeto de un seguimiento más estrecho tras recibir la terapia o de un cribado exhaustivo para detectar otros cánceres antes de iniciar el tratamiento con células CAR-T. 

Alizadeh, catedrático de la Familia Moghadam y director del Programa de Genómica del Cáncer del Instituto Oncológico de Stanford, y David Miklos, doctor en Medicina y catedrático de Medicina y jefe de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular, son los autores principales del estudio, publicado en The New England Journal of Medicine. Los becarios postdoctorales Mark Hamilton, MD, PhD; Takeshi Sugio, MD, PhD; y Troy Noordenbos, MD, PhD son los autores principales de la investigación.

El problema de los tratamientos contra el cáncer

La idea de que un tratamiento contra el cáncer provoque otros cánceres no es nueva. Los tratamientos de quimioterapia y radioterapia habituales para muchos tipos de cáncer pueden causar mutaciones genéticas en células previamente sanas que hacen que ignoren los guardarraíles biológicos destinados a mantener bajo control la división celular. 

En la terapia celular CAR-T, las células inmunitarias denominadas células T se aíslan de un paciente y se modifican genéticamente para que busquen y eliminen con mayor eficacia las células cancerosas. 

Para ello, los investigadores introducen un gen hecho a medida en el ADN de las células T. Este gen codifica las instrucciones para una proteína denominada receptor de antígeno quimérico que reconoce y se une a las células cancerosas; cuando las células T fabrican la proteína y la fijan a su superficie, se convierten en eficientes máquinas de matar el cáncer.

Cuando los investigadores estaban diseñando la terapia, utilizaron estrategias de ingeniería genética para asegurarse de que el gen insertado no perturbaría en general las funciones celulares normales. 

Pero si el gen de la nueva proteína se inserta mal en el genoma podría inactivar o modificar genes implicados en vías celulares clave como las que controlan el crecimiento celular. Si esto ocurre, las células T destinadas a ser curativas podrían convertirse en cancerosas. 

Después de que la FDA anunciara en noviembre que estaba investigando el riesgo de cánceres secundarios, Miklos y sus colegas se dieron cuenta de que el gran biobanco de muestras de tejido y sangre de Stanford Medicine de personas que recibían terapia celular CAR-T podría contener respuestas vitales, tanto sobre el riesgo relativo como sobre si estos cánceres surgieron de las células T manipuladas.

Se asociaron con investigadores del laboratorio de Alizadeh para realizar un examen en profundidad de las secuencias de ADN, los mensajes de ARN (que permiten vislumbrar las proteínas que fabrica una célula) y las proteínas de las muestras.

Los investigadores analizaron los resultados de 724 personas tratadas con terapia celular CAR-T en Stanford Health Care entre 2016 y 2024. Entre esas personas, la incidencia de cánceres sanguíneos secundarios se acercó al 6,5% durante una mediana de tres años de seguimiento, lo que es aproximadamente similar a la de los pacientes que se sometieron a un trasplante de células madre en lugar de a la terapia celular CAR-T para tratar sus cánceres. Sólo una persona desarrolló rápidamente y murió de un cáncer de células T llamado linfoma de células T poco después de la terapia celular CAR-T.

Los investigadores utilizaron análisis moleculares, celulares y genéticos -incluidas varias técnicas novedosas de elaboración de perfiles genéticos desarrolladas en el laboratorio de Alizadeh- para comparar los tumores de los 724 pacientes, sus células CAR-T y sus células sanas en múltiples momentos antes y después del tratamiento con células CAR-T. 

"Ha sido un esfuerzo tour de force de los primeros autores del estudio, trabajando febrilmente en equipo desde justo antes de Acción de Gracias hasta Navidad", dijo Alizadeh. 

El análisis no encontró pruebas de que las células T responsables del segundo cáncer de la paciente fueran las células T diseñadas para la terapia celular CAR-T: eran molecular y genéticamente distintas. Sin embargo, ambos conjuntos de células T estaban infectados con un virus conocido por su papel en el desarrollo del cáncer. Además, el paciente tenía antecedentes de enfermedad autoinmune en los años anteriores a su primer diagnóstico de cáncer. 

Los resultados del estudio sugieren que los cánceres secundarios que surgen tras la terapia con células CAR-T pueden deberse a la inmunosupresión de base o a los efectos secundarios del tratamiento, más que a la inserción errónea del gen del receptor de antígeno quimérico durante la ingeniería genética de las células T.

"Estos resultados pueden ayudar a los investigadores a centrarse en la inmunosupresión que puede preceder y a menudo seguir a la terapia con células CAR-T", afirmó Miklos. "Comprender cómo contribuye al riesgo de cáncer es especialmente importante, ya que el campo de las células CAR-T pivota desde el tratamiento de los cánceres sanguíneos refractarios de alto riesgo hacia trastornos de menor riesgo, pero clínicamente importantes, entre los que se incluyen las enfermedades autoinmunes."

"Este estudio podría servir de modelo para captar y caracterizar los resultados de las terapias CAR-T, de modo que podamos desarrollar una comprensión muy clara de sus riesgos y beneficios", afirmó Alizadeh. "Se trata de terapias que salvan vidas y que conllevan un riesgo muy bajo de cánceres secundarios. El reto está en cómo predecir qué pacientes tienen un riesgo mayor y por qué".

Fuente: Stanford Medicine