Unas células del sistema inmunitario llamadas macrófagos desempeñan un papel inesperado en la complicada conexión entre obesidad y cáncer, según ha descubierto un equipo de investigación dirigido por el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt. 

La obesidad aumenta la frecuencia de macrófagos en los tumores e induce su expresión de la proteína del punto de control inmunitario PD-1, un objetivo de las inmunoterapias contra el cáncer. Los hallazgos, publicados en la revista Nature, proporcionan una explicación mecanicista de cómo la obesidad puede contribuir tanto a aumentar el riesgo de cáncer como a mejorar las respuestas a la inmunoterapia. También pueden sugerir estrategias para mejorar la inmunoterapia y para identificar a los pacientes que responderán mejor a dichos tratamientos. 

"La obesidad es el segundo factor de riesgo modificable del cáncer, sólo por detrás del tabaquismo, y los individuos obesos tienen un mayor riesgo de sufrir peores resultados. Pero también pueden responder mejor a la inmunoterapia", afirmó el doctor Jeffrey Rathmell, catedrático Cornelius Vanderbilt de Inmunobiología y director del Centro de Inmunobiología de Vanderbilt. "¿Cómo es que puede haber este peor resultado por un lado, pero mejor resultado por otro? Es una pregunta interesante". 

La becaria postdoctoral Jackie Bader, doctora, dirigió los estudios para examinar la influencia de la obesidad en el cáncer y explorar esta "paradoja de la obesidad": que la obesidad puede contribuir a la progresión del cáncer pero también mejorar la respuesta a la inmunoterapia. 

En un modelo de ratón, los investigadores hallaron diferencias sorprendentes entre los macrófagos aislados de tumores en ratones obesos frente a ratones delgados. Mientras que la proteína PD-1 es un objetivo de la inmunoterapia que normalmente se cree que actúa sobre las células T, descubrieron que los macrófagos de los tumores de los ratones obesos expresaban niveles más altos de PD-1, y que ésta actuaba directamente sobre los macrófagos para suprimir su función. 

En muestras tumorales de pacientes con cáncer de riñón, los investigadores también hallaron macrófagos que expresaban PD-1, y en biopsias de tumores endometriales humanos de pacientes antes y después de una pérdida de peso del 10%, demostraron que la expresión de PD-1 en los macrófagos asociados al tumor disminuía tras la pérdida de peso. 

"Tuvimos mucha suerte de contar con colaboradores que nos proporcionaron muestras de las mismas pacientes antes y después de la pérdida de peso que reforzaron los hallazgos de nuestros modelos de ratón", dijo Bader. 

El bloqueo de PD-1 con un fármaco de inmunoterapia en los modelos de ratón aumentó la actividad de los macrófagos asociados al tumor, incluida su capacidad para estimular las células T. 

Los estudios de inmunoterapia contra el cáncer se han centrado en gran medida en las células T, porque son las células inmunitarias que pueden eliminar las células cancerosas, señalaron Bader y Rathmell. Pero los macrófagos desempeñan un papel importante a la hora de influir en lo que hacen las células T. 

"Siempre he sido del 'equipo macrófago'", dijo Bader. "Se piensa que los macrófagos son como un camión de la basura: Limpian el desorden. Pero tienen un enorme espectro de actividad para potenciar la respuesta inmunitaria, y son más plásticos y manipulables que otras células inmunitarias, lo que los hace realmente interesantes." 

La presencia de más macrófagos que expresan PD-1 en los tumores en un entorno obeso proporciona una explicación mecanicista de la paradoja de la obesidad, señalaron Bader y Rathmell. El aumento de la expresión de PD-1 suprime la vigilancia inmunológica por parte de los macrófagos -y posteriormente suprime las células T asesinas-, lo que permite el crecimiento de los tumores (el mayor riesgo de cáncer de la obesidad). El bloqueo de PD-1 con inmunoterapia permite que actúe el mayor número de macrófagos que expresan PD-1 (la respuesta mejorada a la inmunoterapia). 

En la actualidad, los inhibidores de los puntos de control inmunitarios sólo funcionan en el 20%-30% de los pacientes.  

"Está claro que queremos encontrar formas de hacer que las inmunoterapias funcionen mejor, y en el entorno obeso, naturalmente funcionan mejor", dijo Rathmell. "Comprender cómo funcionan biológicamente estos procesos puede darnos pistas sobre cómo mejorar la inmunoterapia en general". 

Los hallazgos también sugieren que examinar los niveles de macrófagos tumorales que expresan PD-1 podría ayudar a identificar a los pacientes que responderán mejor a la inmunoterapia. 

"Podría ser que cuanto mayor sea la proporción de macrófagos que expresan PD-1 tenga un tumor, mejor será la respuesta a la inmunoterapia", dijo Rathmell. 

Fuente: Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt