Una alteración genética específica, conocida como fusión ALK, impulsa el cáncer de pulmón no microcítico en algunos pacientes.

Esta anomalía provoca una actividad excesiva de la proteína ALK, un promotor clave del cáncer.

Estos tumores pueden tratarse con un inhibidor de ALK, pero las células cancerosas desarrollan rápidamente resistencia al fármaco.

Científicos del Centro Alemán de Investigaciones Oncológicas han demostrado ahora en células tumorales murinas y humanas que el tratamiento simultáneo con inhibidores de ALK y SRC mejora la respuesta terapéutica de las células cancerosas y retrasa la aparición de resistencias.

La terapia combinada, que interfiere fuertemente en la composición proteica de las células cancerosas, podría mejorar los resultados clínicos en el tratamiento de ciertas formas de cáncer de pulmón no microcítico.

En el genoma del "cáncer de pulmón no microcítico", abreviado CPNM, el tumor maligno de pulmón más frecuente, los investigadores suelen encontrar mutaciones específicas impulsoras del cáncer.

Una de las mutaciones frecuentes, conocida como EML4-ALK, está causada por una rotura incorrectamente reparada en la cadena de ADN que une directamente el gen ALK con el gen EML4.

Como resultado, la célula produce grandes cantidades de la quinasa ALK, promotora del cáncer, constantemente activada.

En estos casos, los inhibidores contra ALK pueden detener el crecimiento del cáncer.

Por desgracia, las células tumorales se hacen rápidamente resistentes a los fármacos.

La presión selectiva sostenida del fármaco provoca cambios que favorecen la resistencia en la propia proteína ALK, pero también cambios en otras vías de señalización celular pueden provocar insensibilidad a los inhibidores de ALK.

Por tanto, se necesitan urgentemente nuevas opciones de tratamiento que sorteen esta resistencia.

"No todas las fusiones EML4-ALK son idénticas. Se diferencian en función de la proporción del gen EML4 fusionado", explica Rocío Sotillo, del DKFZ. La científica sospecha que las variantes también responden de forma diferente a los inhibidores de ALK.

Las variantes 1 y 3 de EML4-ALK son las más comunes en los tumores de pulmón humanos.

En su trabajo actual, Sotillo y su equipo han examinado células tumorales de ratón portadoras de estas dos variantes de mutación.

La variante 3, en particular, respondía mal a los inhibidores de ALK.

Tras el tratamiento con el fármaco, los investigadores observaron numerosos cambios en el proteoma de las células cancerosas.

Llamó la atención que las células cancerosas resistentes presentaban un fuerte aumento de la quinasa SRC.

Los científicos interpretaron este hecho como un indicio de que SRC podría desempeñar un papel decisivo en el desarrollo de la resistencia.

A continuación, los investigadores trataron las células EML4-ALK variante 3 simultáneamente con un inhibidor de ALK y otro de SRC, que también está ya aprobado como medicamento.

Mientras que la monoterapia con uno de los dos inhibidores no mostró una inhibición significativa, el tratamiento combinado produjo un fuerte efecto sinérgico.

Provocó un aumento significativo de la muerte celular programada y una reducción de la capacidad de proliferación de las células cancerosas.

Esto también se aplicó a las células de cáncer de pulmón de pacientes portadores de la proteína de fusión EML4-ALK.

Cuatro líneas celulares de pacientes resistentes a los inhibidores de ALK respondieron bien a la terapia combinada.

Tras interrumpir el tratamiento, las células tumorales apenas volvieron a crecer.

Un examen más detallado del proteoma celular mostró que la terapia combinada puede bloquear la expresión de varias proteínas que están reguladas al alza en las células resistentes, incluidos los componentes proteicos de la importante vía de señalización mTOR, que impulsa el cáncer.

"La combinación de inhibidores de SRC y ALK mejora la respuesta al tratamiento del cáncer de pulmón y, al mismo tiempo, retrasa la aparición de resistencias", resume Rocío Sotillo, responsable del estudio.

Junto con la observación de que la terapia combinada suprime la vía de señalización mTOR, promotora del cáncer, estos potentes efectos antitumorales son un argumento para seguir probando la terapia combinada, posiblemente incluso como terapia de primera línea".

Fuente: Centro Alemán de Investigación Oncológica