El saruparib, primer inhibidor selectivo de PARP1 de su clase, ha demostrado una eficacia precoz alentadora y un perfil de seguridad favorable en pacientes con cánceres de mama deficientes en la reparación de la recombinación homóloga (HRR), según los resultados del ensayo de fase I/II PETRA, dirigido por investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

Los resultados del primer ensayo en humanos han sido presentados hoy en la Reunión Anual 2024 de la Asociación Americana de Investigación Oncológica (AACR) por Timothy Yap, M.B.B.S., Ph.D., profesor de Terapéutica Oncológica en Investigación y vicepresidente y jefe de desarrollo clínico de la división Therapeutics Discovery.

Un total de 31 pacientes con cánceres de mama avanzados portadores de mutaciones deficitarias en HRR recibieron la dosis óptima recomendada de 60 mg de saruparib. La tasa de respuesta objetiva fue del 48,8%, con una mediana de supervivencia sin progresión de 9,1 meses.

El fármaco presentó una tolerabilidad favorable, así como respuestas farmacocinéticas y farmacodinámicas.

"Saruparib es un inhibidor selectivo de PARP1 de nueva generación, de primera clase, muy selectivo y potente, con un amplio índice terapéutico", afirmó Yap. "El favorable perfil de seguridad de saruparib, junto con la baja tasa de reducción de dosis en comparación con los inhibidores de PARP aprobados, puede permitir que los pacientes permanezcan en tratamiento más tiempo a una dosis óptima, ofreciendo una exposición farmacocinética y un compromiso farmacodinámico máximos, lo que podría conducir a una mejora de la eficacia."

La inhibición de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP) demostró anteriormente ser especialmente eficaz en los cánceres que presentan mutaciones genéticas que afectan negativamente a la reparación del ADN, como las mutaciones BRCA1/2, porque estos cánceres dependen aún más que otros de las proteínas PARP para reparar cualquier daño en el ADN.

Al inhibir las proteínas PARP, estos cánceres son incapaces de reparar su ADN, lo que conduce a una incapacidad de replicación y, en última instancia, a la muerte celular.

El saruparib es un inhibidor oral de nueva generación dirigido selectivamente a la PARP1, mientras que los inhibidores de PARP anteriores se dirigían tanto a la PARP1 como a la PARP2.

Si bien estos inhibidores de primera generación se han convertido en el tratamiento de referencia para ciertos tipos de cáncer, el perfil de seguridad mejorado de saruparib podría permitir más combinaciones con otros tratamientos y oportunidades para llevar los beneficios de los inhibidores de PARP a pacientes en estadios más tempranos de la enfermedad.

En el ensayo participaron 141 pacientes elegibles para el análisis de seguridad con una dosis de 60 mg. De ellos, sólo el 14,2% tuvo que reducir la dosis y sólo el 3,5% tuvo que interrumpir el tratamiento debido a acontecimientos adversos relacionados con el mismo.

Los efectos adversos más frecuentes fueron anemia, neutropenia, trombocitopenia, fatiga y astenia.

Según Yap, el perfil de seguridad de esta población de pacientes fuertemente pretratados se comparó favorablemente con los datos de fase III de los inhibidores de PARP de primera generación aprobados. En seguimiento de estos hallazgos, se están probando actualmente estrategias racionales de combinación de saruparib, incluida la evaluación clínica en el marco de ensayos de fase III, señaló Yap.

Fuente: Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas