Una combinación del inhibidor de KRASG12C adagrasib (Krazati) y el anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) cetuximab (Erbitux) mostró actividad clínica y resultados de supervivencia prometedores en una cohorte de pacientes con cáncer colorrectal metastásico, muy pretratado y con mutación KRASG12C, según los resultados del ensayo de fase I/II KRYSTAL-1 presentados en la Reunión Anual 2024 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR), celebrada del 5 al 10 de abril.

El estudio se publicó simultáneamente en Cancer Discovery.

Las mutaciones en KRASG12C se dan en alrededor del 4% de los cánceres colorrectales y se asocian a un mal pronóstico.

En los últimos años han aparecido fármacos dirigidos contra KRASG12C, como adagrasib, pero actualmente sólo están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) para tratar el cáncer de pulmón no microcítico.

"Las opciones de tratamiento son limitadas para los pacientes con cáncer colorrectal con mutación en KRASG12C que han recibido tratamiento previo", afirma el doctor Scott Kopetz, catedrático de Oncología Médica Gastrointestinal y vicepresidente adjunto de Integración Traslacional del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas.

"Aunque hay cierta actividad alentadora de adagrasib como agente único en el cáncer colorrectal con mutación KRASG12C, es importante seguir encontrando formas de mitigar la resistencia".

Las pruebas preclínicas han demostrado que las células cancerosas pueden desarrollar resistencia a la inhibición de KRASG12C regulando al alza la actividad del EGFR, explicó Kopetz. El EGFR puede impulsar el crecimiento tumoral a través de la misma vía molecular que incluye el KRAS.

"Los trabajos preclínicos que combinaban un inhibidor de KRASG12C con un inhibidor de EGFR demostraron que podíamos mitigar la resistencia adaptativa", dijo Kopetz. "En el ensayo KRYSTAL-1 buscamos evaluar esto en pacientes".

KRYSTAL-1 es un ensayo de fase I/II con múltiples cohortes de expansión que prueba la seguridad y eficacia de adagrasib solo o en combinación con otras terapias anticancerosas en pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan una mutación en KRASG12C.

En el estudio presentado, Kopetz y sus colegas examinaron el uso de adagrasib más el inhibidor del EGFR cetuximab en 94 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación en KRASG12C inscritos en cualquiera de las dos fases del ensayo.

La tasa de respuesta objetiva (criterio de valoración primario) fue del 34%, y la tasa de control de la enfermedad, del 85,1%; las respuestas duraron una mediana de 5,8 meses. La mediana de supervivencia sin progresión fue de 6,9 meses y la mediana de supervivencia global, de 15,9 meses.

Aunque el estudio no se diseñó para comparar los resultados de los pacientes tratados con adagrasib más cetuximab con los de los tratados con adagrasib en monoterapia, Kopetz señaló que la combinación obtuvo resultados favorables en comparación con los datos históricos. Por ejemplo, se ha observado que la monoterapia con adagrasib presenta tasas de respuesta en torno al 20% en cohortes similares, frente al 34% observado aquí, explicó.

El tratamiento combinado fue bien tolerado, observó Kopetz, con acontecimientos adversos de grado 3 o superior relacionados con el tratamiento en el 27,7% de los pacientes. Los acontecimientos adversos condujeron a una reducción de la dosis de adagrasib en el 29,8% de los pacientes.

Kopetz señaló que la combinación se encuentra actualmente en fase de revisión prioritaria por la FDA para esta indicación. Kopetz y sus colegas están estudiando más a fondo la eficacia del régimen en el ensayo de fase III KRYSTAL-10, que compara adagrasib más cetuximab con la quimioterapia estándar en la segunda línea de tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con mutación en KRASG12C.

"Adagrasib más cetuximab podría ser un nuevo tratamiento de referencia para pacientes con cáncer colorrectal con mutación KRASG12C previamente tratado", afirmó Kopetz. "Nuestro estudio se basa en los progresos realizados con los inhibidores de KRASG12C y subraya la importancia de la investigación en curso para refinar y ampliar las opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer colorrectal."

Las limitaciones de este estudio incluyen su diseño abierto de un solo brazo. 

Source: AACR