Un par de medicamentos que hacen que las células malignas actúen como si tuvieran un virus podrían ser prometedores en el tratamiento de los cánceres colorrectales y otros tumores sólidos, informa un estudio publicado hoy en Science Advances.

La investigación preclínica, dirigida por científicos del Instituto Van Andel, determinó cómo dosis bajas de un inhibidor de la DNMT sensibilizan a las células cancerosas a un inhibidor de la EZH2, lo que da lugar a un doble efecto que combate las células cancerosas mejor que cualquiera de los dos fármacos por separado.

Los hallazgos son la base de un próximo ensayo clínico de fase I para evaluar esta combinación en personas con cáncer colorrectal u otros tumores sólidos.

"Los inhibidores de la DNMT están aprobados para tratar el cáncer de sangre, mientras que los inhibidores de la EZH2 lo están para tratar el cáncer de sangre y un tipo raro de sarcoma. Hasta la fecha, han tenido un éxito individual limitado en tumores sólidos como el cáncer colorrectal", dijo el profesor del Instituto Van Andel Scott Rothbart, Ph.D., autor correspondiente del estudio. "Nuestros hallazgos destacan la promesa de las terapias combinadas contra el cáncer al revelar cómo interactúan estos dos medicamentos, con el inhibidor de DNMT cebando las células cancerosas de una manera que hace que el inhibidor de EZH2 sea más eficaz."

Los inhibidores de DNMT y EZH2 actúan controlando los procesos epigenéticos que regulan la expresión génica. En el cáncer, los errores epigenéticos permiten a las células malignas sobrevivir y proliferar, y ofrecen dianas críticas para el tratamiento.  

Estudios anteriores demuestran que los inhibidores de la DNMT hacen que las células cancerosas se comporten como si estuvieran infectadas por un virus, lo que las hace más susceptibles al ataque del propio sistema inmunitario. En su nuevo estudio, Rothbart y sus colegas demostraron que la combinación de inhibidores de DNMT y EZH2 activa este proceso de mimetismo vírico con más eficacia que cualquiera de los dos fármacos por separado. El próximo ensayo será la primera vez que se combinen estos dos tipos de medicamentos para potenciar las actividades de estos inhibidores en tumores sólidos.

Los cánceres colorrectales son la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo, según la Organización Mundial de la Salud. En 2020 se diagnosticaron más de 1,9 millones de casos, y se prevé que la incidencia aumente a 3,2 millones de casos en 2040. Aunque el cribado y la detección precoz han reducido las tasas de cáncer colorrectal entre las personas mayores en Estados Unidos, las tasas están aumentando en las personas más jóvenes.

"Aunque no está claro por qué están aumentando los casos de cáncer colorrectal entre los jóvenes, está claro que necesitamos estrategias de tratamiento más eficaces", afirma Rothbart. "La combinación de medicamentos puede ser una forma poderosa de atacar simultáneamente múltiples impulsores del cáncer". Además de revelar cómo actúan conjuntamente los inhibidores de DNMT y EZH2, nuestros hallazgos sugieren que los fármacos epigenéticos también pueden sensibilizar los tumores a la inmunoterapia, lo que ofrece otra importante oportunidad para mejorar el tratamiento del cáncer."

El próximo ensayo contará con el apoyo del Van Andel Institute-Stand Up To Cancer© (SU2C) Epigenetics Dream Team, una colaboración multiinstitucional que evalúa posibles terapias combinadas prometedoras contra el cáncer, y un premio SPORE (Specialized Programs of Research Excellence) del Instituto Nacional del Cáncer, una prestigiosa subvención de cinco años que apoya a un equipo de científicos que buscan mejorar las terapias epigenéticas contra el cáncer.

Los hallazgos de hoy han sido posibles en parte gracias a un subproyecto sobre inhibidores de DNMT y EZH2 financiado por SPORE y dirigido por Rothbart y el Dr. Stephen Baylin, de la Universidad Johns Hopkins y el Instituto Van Andel. Baylin también codirige el equipo VAI-SU2C Epigenetics Dream Team y es uno de los autores del estudio de hoy.

Las primeras autoras del estudio son las doctoras Alison A. Chomiak y Rochelle L. Tiedemann, del VAI. Otros autores son Yanqing Liu, doctora en medicina, Ashley K. Wiseman, doctora en ciencias, y Kate E. Thurlow, doctora en ciencias, del VAI; Xiangqian Kong, doctora en medicina, Ying Cui, doctora en medicina, y Michael E. Topper, doctor en medicina, de la Universidad Johns Hopkins; y Evan M. Cornett, doctor en medicina, de la Universidad de Indiana.

La investigación de la que se informa en esta publicación ha sido financiada por el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de la Salud con los premios núm. P50CA254897 (Issa, Baylin y Jones; subproyecto 7830, Rothbart) y F32CA225043 (Chomiak); y por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los Institutos Nacionales de la Salud, con el premio n.º R35GM124736 (Issa, Baylin y Jones; subproyecto 7830, Rothbart). R35GM124736 (Rothbart). Scott Rothbart, Ph.D., recibió una beca de investigación (RSG-21-031-01-DMC) de la Sociedad Americana del Cáncer. Rochelle L. Tiedemann, Ph.D., recibió el apoyo de la beca postdoctoral del Fondo de Investigación del Cáncer de Michigan de la Sociedad Americana del Cáncer (PF-16-245-01-DMC). El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales de los Institutos Nacionales de Salud u otros financiadores.

Fuente: Instituto Van Andel