El carcinoma nasofaríngeo (o CNF) es un tipo de cáncer poco frecuente que afecta al tejido epitelial de la nasofaringe, la parte superior de la garganta situada detrás de la cavidad nasal. Entre los tres subtipos principales de CNF, el carcinoma escamoso indiferenciado no queratinizante es endémico de las regiones del sur de China y el sudeste asiático, con una fuerte asociación con la infección por el virus de Epstein-Barr (o VEB). El VEB, también conocido como virus tumoral humano, es un virus de ADN de doble cadena asociado a varios tipos de cáncer, como el linfoma de Burkitt, el linfoma de células T y el cáncer gástrico.

Los genomas del VEB sobreviven en su mayoría de forma autónoma como episomas o ADN extracromosómico (ecADN) uniéndose al cromosoma huésped en el núcleo. La mayor parte del genoma del VEB está reprimido por la metilación de su ADN y, por tanto, expresa genes limitados. Sin embargo, una vez que el VEB infecta a un huésped, se dirige a la heterocromatina del huésped (una forma condensada de ADN) y activa muchos genes virales y del huésped latentes que promueven la formación de tumores. La "infestación de potenciadores" o la activación de potenciadores reprimidos (elementos reguladores del ADN que activan la transcripción de un gen o genes) en el genoma del huésped, es una de las muchas formas de recableado del genoma del huésped por el VEB. Aunque las interacciones EBV-célula huésped se han estudiado en muchos cánceres asociados al EBV, la interacción genómica entre especies y los consiguientes cambios cromatínicos en el CNF no se han demostrado. 

En un reciente estudio publicado en el volumen 102 de eBioMedicine, el profesor Atsushi Kaneda, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chiba (Japón), y la profesora asociada Melissa Jane Fullwood, de la Facultad de Ciencias Biológicas de la Universidad Tecnológica Nanyang de Singapur (NTU Singapur), han tratado de colmar esta laguna de conocimientos realizando una investigación en colaboración con sus colegas y científicos de la Facultad de Medicina de las Universidades de Kanazawa y Hamamatsu (Japón) y de la Facultad de Medicina Duke-NUS (Singapur). 

Al explicar la motivación de este estudio, un entusiasmado profesor adjunto Fullwood explica: "Pensé que sería muy útil si pudiéramos aclarar los mecanismos moleculares del desarrollo del cáncer y establecer estrategias terapéuticas novedosas dirigidas no sólo a los cánceres resecables, sino también a los intratables, metastásicos o recurrentes."  

Para llevar a cabo este examen, el Dr. Harue Mizokami y sus colegas realizaron análisis Hi-C, 4C-seq, CHIP-seq y RNA-seq para comprender a fondo el reordenamiento epigenómico y la desregulación genética utilizando líneas celulares C666-1 EBV (+)-NPC, células epiteliales nasofaríngeas inmortalizadas NP69T, muestras de biopsias clínicas de NPC e infección in vitro por VEB en líneas celulares humanas EBV (-) HK1 y NPC-TW01. 

En C666-1, se observó que los genomas del VEB interactuaban con el genoma del huésped principalmente en regiones ricas en AT y pobres en genes, denominadas regiones de interacción con el VEB o EBVIRs, que se localizaban dentro del compartimento B inactivo de la heterocromatina del huésped. Además, utilizando Hi-C y CHIP-seq, descubrieron que el ecADN del VEB puede relajar los compartimentos B inactivos activando potenciadores en las células NPC. Por otra parte, los EBVIR identificados mostraron niveles significativamente más altos de alteraciones de las proteínas histonas en comparación con NP69T, lo que confirma la reestructuración del genoma. Los hallazgos anteriores también se validaron en muestras de biopsias clínicas de CNF. 

Además, la activación aberrante de potenciadores o la reestructuración del genoma dieron lugar a una expresión génica desregulada. El análisis Hi-C identificó el H3K4me3(+) como uno de los principales genes afectados por las alteraciones epigenómicas EBV-host. Confirmando el hallazgo anterior, el análisis RNA-seq de las células NP69T y C666-1 encontró un aumento en la expresión de 14 genes H3K4me3(+) en C666-1. Los EBVIR alteraron las expresiones de los genes diana PLA2G4A, PTGS2 y CITED2 en las células NPC. Su regulación al alza contribuyó al crecimiento de las células cancerosas, mientras que el knockdown de estos genes mostró una reducción significativa del crecimiento celular del CNF. 

En cuanto a la repercusión de estos hallazgos, el esperanzado profesor Kaneda conjetura: "Nuestros descubrimientos generarán interés y concienciarán a la gente sobre la capacidad de un virus para alterar epigenéticamente las células de nuestro cuerpo y causar enfermedades como el cáncer. Además, el esclarecimiento de los mecanismos epigenéticos del desarrollo del cáncer permitirá desarrollar nuevas estrategias terapéuticas distintas de la terapia dirigida al genoma."

En resumen, el estudio aporta importantes conocimientos sobre los mecanismos de la tumorigénesis mediada por virus y allana el camino para el desarrollo de estrategias terapéuticas novedosas. 

Sobre el profesor Atsushi Kaneda 
El Dr. Atsushi Kaneda es catedrático del Departamento de Oncología Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chiba (Japón). También es Director del Centro de Ómicas de la Salud y la Enfermedad de la Universidad de Chiba. Ha dirigido el proyecto JST CREST y emprendido proyectos AMED sobre el cáncer para aclarar la alteración epigenómica y la tumorigénesis por factores ambientales. El trabajo del profesor Kaneda se centra en las modificaciones epigenómicas y las aberraciones genéticas causantes del cáncer. Tiene en su haber más de 230 publicaciones.

Acerca de la Profesora Asociada Melissa Jane Fullwood
La Dra. Melissa Jane Fullwood es profesora asociada en la Facultad de Ciencias Biológicas de la Universidad Tecnológica de Nanyang. Su trabajo se centra en la organización tridimensional del ADN y el ARN en el cáncer y en la inteligencia artificial para investigar la epigenómica y la transcriptómica. Ha dirigido proyectos en el marco de la National Research Foundation (NRF) Fellowship, y ha recibido subvenciones de la AISG, el Ministerio de Educación y el National Medical Research Council. También ha participado en proyectos del programa NRF CRP. Ha publicado 55 trabajos que han sido citados más de 19.000 veces. 

Fuente: Universidad de Chiba