lgunos tratamientos contra el cáncer no sólo se dirigen a las células tumorales, sino también a las sanas.

Si sus efectos sobre estas últimas son demasiado fuertes, su uso puede llegar a ser limitante.

Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE), en colaboración con FoRx Therapeutics, con sede en Basilea, ha identificado el mecanismo de acción de los inhibidores de PARP, utilizados en particular para el cáncer de mama y ovario en pacientes portadoras de la mutación del gen BRCA.

Estos inhibidores bloquean dos actividades específicas de las proteínas PARP.

Al bloquear una de ellas, se mantiene el efecto tóxico sobre las células cancerosas, al tiempo que se preservan las células sanas. Este trabajo, publicado en la revista Nature, ayudará a mejorar la eficacia de estos tratamientos. 

A pesar de las miles de lesiones que dañan nuestro ADN cada día, el genoma de nuestras células es especialmente estable gracias a un sistema de reparación muy eficaz.

Entre los genes que codifican las proteínas reparadoras se encuentran BRCA1 y BRCA2 (por BReast CAncer 1 y 2), que intervienen especialmente en las roturas de doble hélice del ADN.

La presencia de mutaciones en estos genes (en unas 2 de cada 1.000 mujeres) puede provocar la no reparación del ADN dañado y aumentar considerablemente el riesgo de desarrollar cáncer de mama o de ovario (o de próstata en los hombres).

Células no cancerosas eliminadas por los tratamientos

Los inhibidores de PARP se utilizan para tratar este tipo de cáncer desde hace unos 15 años.

Las proteínas PARP pueden detectar roturas o estructuras anormales en la doble hélice del ADN.

Entonces, las PARP se adhieren temporalmente al ADN, sintetizando una cadena de azúcares que actúa como señal de alarma para reclutar a las proteínas implicadas en la reparación del ADN.

Los tratamientos basados en inhibidores de PARP bloquean estas actividades y atrapan la proteína PARP en el ADN.

De este modo, no hay señal de alarma para activar la reparación del ADN.

Este tratamiento resulta tóxico para las células de crecimiento rápido, como las cancerosas, que generan demasiadas mutaciones sin tener tiempo de repararlas y, por tanto, están condenadas a morir.

Pero nuestro cuerpo también alberga células sanas de crecimiento rápido.

Es el caso, por ejemplo, de las células hematopoyéticas -fuente de los glóbulos rojos y blancos- que, como víctimas colaterales, también son destruidas masivamente por los tratamientos anti-PARP.

Los mecanismos por los que los fármacos anti-PARP matan las células (cancerosas o no) son aún poco conocidos.

El laboratorio del profesor Thanos Halazonetis, del Departamento de Biología Molecular y Celular de la Facultad de Ciencias de la UNIGE, en colaboración con FoRx Therapeutics, ha diseccionado los mecanismos de acción de los inhibidores de PARP.

Los científicos utilizaron dos clases de inhibidores de PARP que bloquean de forma idéntica la actividad enzimática de PARP -es decir, la síntesis de la cadena de azúcares que sirve de señal de alarma-, pero no atrapan PARP en el ADN con la misma fuerza.

El equipo observó que ambos inhibidores matan las células cancerosas con la misma eficacia, pero que el inhibidor que atrapa débilmente la PARP en el ADN es mucho menos tóxico para las células sanas.

Una señal de alarma para evitar colisiones de hebras de ADN

''Descubrimos que PARP no sólo actúa como señal de alarma para reclutar proteínas reparadoras del ADN, sino que también interviene cuando se forman estructuras anómalas de ADN como resultado de colisiones entre distintas maquinarias que leen o copian la misma porción de ADN'', explica Michalis Petropoulos, becario posdoctoral del Departamento de Biología Molecular y Celular de la Facultad de Ciencias de la UNIGE y primer autor del estudio.

Cuando se utiliza un tratamiento anti-PARP, esta señal de alerta para evitar colisiones no se activa.

Estas colisiones entre la maquinaria provocarán un aumento de las lesiones en el ADN, que no pueden repararse en las células cancerosas, porque carecen de las proteínas reparadoras BRCA.

La segunda actividad de los tratamientos con PARP, que da lugar a una unión estrecha, o atrapamiento, de las PARP en el ADN, también provoca daños en el ADN que deben ser reparados por las células.

Pero esta reparación no está mediada por las proteínas reparadoras BRCA y, en consecuencia, mueren tanto las células normales como las cancerosas.

Por tanto, descubrimos que la inhibición de la actividad enzimática basta para matar las células cancerosas, mientras que el atrapamiento -cuando la PARP está fuertemente unida al ADN- mata también las células normales y, por tanto, es responsable de la toxicidad de estos fármacos", resume Thanos Halazonetis, director del estudio.

Este conocimiento permitirá desarrollar inhibidores de PARP más seguros que inhiban la actividad enzimática de PARP sin atraparla en el ADN".

Fuente: Universidad de Ginebra