Numerosos fármacos contra el cáncer actúan sobre el ADN de las células cancerosas, deteniendo su proliferación.

Sin embargo, en ocasiones las células cancerosas desarrollan mecanismos para reparar el daño infligido por estos fármacos, lo que disminuye su eficacia.

Por ello, los médicos están adoptando cada vez más un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer conocido como medicina de precisión.

Este método consiste en seleccionar medicamentos que se ajusten con precisión a los atributos únicos del cáncer de cada individuo.

La medicina de precisión resulta especialmente beneficiosa para tratar cánceres que han evolucionado para eludir los tratamientos convencionales.

Publicado en la revista Nature Communications.

La trabectedina, un prometedor fármaco derivado de la bacteria Ecteinascidia turbinata, ha demostrado su potencial para combatir cánceres resistentes a los tratamientos convencionales.

Sin embargo, su mecanismo de acción preciso seguía siendo impreciso, hasta ahora.

Una colaboración dirigida por el Dr. SON Kook y el profesor Orlando D. SCHÄRER, del Centro de Integridad Genómica del Instituto de Ciencias Básicas de Corea del Sur, junto con el Dr. Vakil TAKHAVEEV y la profesora Shana STURLA, de la ETH de Zúrich (Suiza), ha desvelado los entresijos de este misterioso compuesto.

Utilizando ensayos COMET Chip de alto rendimiento y gran sensibilidad para detectar roturas formadas en los genomas de las células, los investigadores del SII revelaron que la trabectedina induce roturas persistentes en el ADN de las células cancerosas.

Los investigadores demostraron que estas roturas del ADN sólo se forman en células con altos niveles de reparación del ADN, concretamente en aquellas que operan una vía denominada reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción (TC-NER).

La TC-NER es un mecanismo vital que identifica los daños en el ADN durante la transcripción, iniciando procesos de reparación en los que intervienen dos endonucleasas ERCC1-XPF y XPG.

El daño en el ADN causado por la trabectedina interrumpe este proceso al permitir la incisión inicial por ERCC1-XPF pero bloquear la acción posterior de XPG, deteniendo el proceso TC-NER.

Esta interrupción del proceso de reparación conduce a roturas duraderas del ADN que, en última instancia, matan a las células cancerosas.

El análisis de los patrones de rotura del ADN inducidos por trabectedina reveló que las roturas se forman en todo el genoma, pero sólo en los lugares donde se produce la transcripción activa y, con ella, la TC-NER. A partir de este nuevo conocimiento del mecanismo de acumulación de roturas del ADN, los investigadores trataron de determinar en qué parte del genoma se producen.

Esto condujo al desarrollo de un nuevo método denominado TRABI-Seq (por TRABectedin-Induced break sequencing), que permite identificar con precisión los lugares de acción de la trabectedina dentro del ADN de las células tumorales.

"Esta incisión por ERCC1-XPF crea un grupo hidroxilo libre marcable en el ADN, lo que nos permite secuenciar el ADN y localizar estas roturas", explica el Dr. Son.

TRABI-Seq se está probando en varias células cancerosas para determinar la eficacia de la trabectedina en tumores con capacidades avanzadas de reparación del ADN, a menudo asociadas a niveles elevados de transcripción debidos a la activación de oncogenes.

Se espera que estos hallazgos ayuden a posicionar la trabectedina tanto como marcador predictivo para identificar cánceres vulnerables como opción terapéutica para el tratamiento de precisión.

Gracias a su capacidad para atacar tumores resistentes a las terapias convencionales, la trabectedina puede aportar nuevas esperanzas en la lucha contra el cáncer resistente a los fármacos con capacidades de reparación del ADN muy activas.

Fuente: Instituto de Ciencias Básicas