El adenocarcinoma de pulmón es el cáncer de pulmón más frecuente y la causa de la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer en Estados Unidos.

El adenocarcinoma de pulmón puede surgir de varias formas, una de las cuales es una mutación en una proteína denominada EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico).

El EGFR no mutado ayuda a las células a crecer en respuesta a una lesión, pero el EGFR mutado promueve un crecimiento descontrolado que puede convertirse en cáncer.

Las inmunoterapias modernas no funcionan contra el adenocarcinoma de pulmón inducido por el EGFR y, aunque existen algunos fármacos para tratar el cáncer, los pacientes suelen desarrollar resistencia a ellos en pocos años.

Esta laguna en el arsenal terapéutico inspiró a los investigadores del Instituto Salk a buscar puntos débiles en la vía de crecimiento del cáncer.

El equipo descubrió que el adenocarcinoma de pulmón inducido por el EGFR secuestra una población especializada de células inmunitarias residentes en el pulmón llamadas macrófagos, que están diseñadas para deshacerse de las células enfermas y dañadas, así como para mantener un delicado equilibrio de lípidos (grasas) protectores alrededor de los alvéolos pulmonares, esenciales para la respiración.

Las células del cáncer de pulmón atraen a los macrófagos hacia el microambiente tumoral y alteran su metabolismo lipídico para convertirlos en proveedores de combustible para el cáncer. Las nuevas células tumorales estimulan la proliferación de macrófagos para suministrar más combustible, un novedoso mecanismo de autoperpetuación del cáncer.

Los hallazgos, publicados en Cancer Discovery el 25 de enero de 2024, proporcionan una nueva inspiración para las intervenciones contra el adenocarcinoma de pulmón que interrumpen esta relación célula tumoral-macrófago.

Los investigadores sugieren que los tratamientos con inhibidores del EGFR pueden tener más éxito si se combinan con estatinas, una clase de fármacos utilizados habitualmente para reducir los niveles de colesterol.

"Hemos descubierto una nueva forma en que las células del cáncer de pulmón manipulan su entorno local y otros tipos de células que las rodean para promover su propio crecimiento. En este caso, las células tumorales explotan los macrófagos residentes en el pulmón, remodelándolos para que proporcionen nutrientes, como el colesterol, a las células cancerosas y estimulen el crecimiento del tumor", afirma Susan Kaech, autora principal y coautora del trabajo, profesora, directora del Centro NOMIS de Inmunobiología y Patogénesis Microbiana y titular de la Cátedra NOMIS en Salk.

"Una implicación apasionante de este trabajo es que los tratamientos del cáncer de pulmón podrían mejorarse simplemente añadiendo estatinas, una clase de fármacos ya ampliamente utilizada, al plan de tratamiento del paciente."

Los pulmones dependen de unos bulbos diminutos llamados alvéolos, que se expanden y desinflan con nuestra respiración, para facilitar el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono entre el aire y nuestra sangre.

Los alvéolos son cruciales para la supervivencia humana, y su salud depende de un entorno rico en lípidos creado por las células alveolares y sostenido por los macrófagos.

Los lípidos, como el colesterol, son compuestos grasos que contribuyen al funcionamiento del organismo ayudando a las células a moverse, almacenar energía y absorber vitaminas.

Esta capacidad única de los macrófagos residentes en el pulmón para mantener el equilibrio lipídico se complica cuando las células tumorales empiezan a explotar esos lípidos para ayudarse a sí mismas a crecer.

Una mejor comprensión de los mecanismos que utilizan los macrófagos para regular su metabolismo y la producción de lípidos puede ayudar a entender cómo las células tumorales manipulan egoístamente esos mecanismos para ayudarse a sí mismas.

"Las células tumorales excretan aún más de un factor de crecimiento llamado GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos), lo que hace que los macrófagos crezcan a su lado y cambien su metabolismo, dando lugar a un exceso de lípidos que las células tumorales utilizan para fortalecerse", dice la primera autora Alexandra Kuhlmann-Hogan, ex investigadora postdoctoral en el laboratorio de Kaech y actual investigadora postdoctoral en la UC Los Ángeles.

"El cáncer estaba secuestrando de forma efectiva este proceso normal de los macrófagos de mantener los pulmones con lípidos saludables para abastecerse de combustible".

"Las células tumorales no sólo estaban reprogramando metabólicamente a los macrófagos, sino que también estaban instigando un bucle de retroalimentación que fomentaba un estado metabólico óptimo en las propias células tumorales", afirma la coautora Katerina Politi, directora científica del Centro de Cánceres Torácicos del Centro Oncológico de Yale y profesora de Patología de la Facultad de Medicina de Yale.

Cuando las células del adenocarcinoma de pulmón impulsado por el EGFR segregaron GM-CSF, estimularon un gen de los macrófagos denominado PPARγ (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), que puso en marcha su reprogramación metabólica y la subsiguiente secreción de lípidos.

Además de utilizar estos lípidos curados por los macrófagos para crecer, las células tumorales también utilizan los lípidos para impulsar la activación continuada del EGFR, que ayuda al crecimiento del cáncer.

Kaech predice que la interrupción de este bucle podría ser una intervención novedosa para frenar el crecimiento del cáncer impulsado por el EGFR.

Los investigadores aún no están seguros de cómo el suministro de lípidos como el colesterol a las células tumorales activa la vía oncogénica del EGFR.

"Nuestros resultados revelan nuevas posibilidades terapéuticas para los adenocarcinomas de pulmón EGFR resistentes a la inmunoterapia", afirma el coautor Christian Metallo, profesor y titular de la Cátedra Daniel y Martina Lewis del Salk.

"Hemos identificado una relación metabólica clave entre macrófagos y alvéolos que es aprovechada por las células tumorales para apoyar las demandas metabólicas del cáncer; ahora sólo tenemos que interrumpir ese aprovechamiento".

En futuros ensayos clínicos, los investigadores recomiendan emparejar los inhibidores de PPARy, que interrumpirían el secuestro de los macrófagos, con estatinas, que limitarían el colesterol disponible junto con los inhibidores de EGFR utilizados actualmente.

También tienen curiosidad por saber si se produce un secuestro inmunológico similar en otros microentornos tumorales del organismo, lo que sugiere que estos resultados podrían dar lugar a nuevos descubrimientos en otros tipos de cáncer y células inmunitarias.

Fuente: Instituto Salk