La prevalencia del cáncer colorrectal en personas menores de 50 años ha aumentado en las últimas décadas. Se sospecha que uno de los motivos es el aumento de la obesidad y de las dietas ricas en grasas. Ahora, investigadores del Instituto Salk y de la Universidad de California en San Diego han descubierto cómo las dietas ricas en grasas pueden cambiar las bacterias intestinales y alterar unas moléculas digestivas llamadas ácidos biliares que son modificadas por esas bacterias, predisponiendo a los ratones al cáncer colorrectal.

En el estudio, publicado en Cell Reports, el equipo descubrió un aumento de los niveles de determinadas bacterias intestinales en ratones alimentados con dietas ricas en grasas. Estas bacterias intestinales alteran la composición de la reserva de ácidos biliares de forma que provocan inflamación y afectan a la rapidez con que se reponen las células madre intestinales. Los ácidos biliares son moléculas producidas por el hígado y utilizadas por el intestino para ayudar a digerir los alimentos y absorber el colesterol, las grasas y los nutrientes.

"El equilibrio de los microbios en el intestino depende de la dieta, y estamos descubriendo cómo las alteraciones en la población microbiana intestinal (el microbioma intestinal) pueden crear problemas que conducen al cáncer", dice el coautor principal y profesor Ronald Evans, director del Laboratorio de Expresión Génica de Salk. "Esto allana el camino hacia intervenciones que disminuyen el riesgo de cáncer".

En 2019, Evans y sus colegas demostraron en ratones cómo las dietas ricas en grasas aumentaban los niveles generales de ácidos biliares. El cambio en los ácidos biliares, descubrieron, apagó una proteína clave en el intestino -llamada receptor Farnesoid X (FXR)- y aumentó la prevalencia del cáncer.

Sin embargo, aún faltaban eslabones de la historia, como el modo en que el microbioma intestinal y los ácidos biliares se ven modificados por las dietas ricas en grasas.

En el nuevo trabajo, el grupo de Evans se asoció con los laboratorios de Rob Knight y Pieter Dorrestein, de la Universidad de California en San Diego, para examinar los microbiomas y metabolomas -colecciones de pequeñas moléculas alimentarias y de origen microbiano- en las vías digestivas de animales con dietas ricas en grasas. Estudiaron ratones con una mutación genética que los hace más susceptibles a los tumores colorrectales.

Los científicos descubrieron que, aunque los ratones alimentados con dietas ricas en grasas tenían más ácidos biliares en sus intestinos, se trataba de una colección menos diversa, con una mayor prevalencia de ciertos ácidos biliares que habían sido modificados por las bacterias intestinales. También demostraron que estos ácidos biliares modificados afectaban a la proliferación de células madre en los intestinos. Cuando estas células no se reponen con frecuencia, pueden acumular mutaciones, un paso clave para favorecer el crecimiento de cánceres, que a menudo surgen de estas células madre.

"Apenas estamos empezando a comprender estos ácidos biliares conjugados con bacterias y su papel en la salud y la enfermedad", dice el coautor Michael Downes, científico del Salk.

También se observaron diferencias sorprendentes en los microbiomas de los ratones sometidos a dietas ricas en grasas: las colecciones de bacterias intestinales de los tractos digestivos de estos ratones eran menos diversas y contenían bacterias diferentes que los microbiomas de los ratones no sometidos a dietas ricas en grasas. Dos de estas bacterias -Ileibacterium valens y Ruminococcus gnavus- eran capaces de producir estos ácidos biliares modificados.

Los científicos se sorprendieron al descubrir que una dieta rica en grasas tenía un mayor impacto en el microbioma y los ácidos biliares modificados que una mutación genética que aumenta la susceptibilidad al cáncer en los animales."Hemos descubierto cómo una dieta rica en grasas influye en el microbioma intestinal y modifica el conjunto de ácidos biliares, empujando al intestino a un estado de inflamación asociado a la enfermedad", afirma la coautora Ting Fu, antigua becaria postdoctoral en el laboratorio de Evans.

Los investigadores creen que las dietas ricas en grasas modifican la composición del microbioma, favoreciendo el crecimiento de bacterias como I. valens y R. gnavus.A su vez, esto aumenta los niveles de ácidos biliares modificados. En un círculo vicioso, esos ácidos biliares crean un entorno más inflamatorio que puede cambiar aún más la composición de las bacterias intestinales.

"Hemos deconstruido por qué las dietas ricas en grasas no son buenas para la salud y hemos identificado cepas específicas de microbios que se inflaman con las dietas ricas en grasas", afirma Evans, catedrático de Biología Molecular y del Desarrollo de March of Dimes. "Sabiendo cuál es el problema, tenemos una idea mucho mejor de cómo prevenirlo y revertirlo".

En el futuro, el equipo estudiará con qué rapidez cambian el microbioma y los ácidos biliares después de que un animal empiece a seguir una dieta rica en grasas. También tienen previsto estudiar formas de revertir los efectos de una dieta rica en grasas sobre el cáncer actuando sobre el FXR, la proteína que descubrieron anteriormente que estaba relacionada con los cambios en los ácidos biliares.

Otros autores del trabajo son Tae Gyu Oh, Justin L McCarville, Fritz Cayabyab, Mingxiao He, Ruth T. Yu, Annette Atkins y Janelle Ayres, de Salk; Gibraan Rahman, Hui Zhi, Zhenjiang Xu, Anupriya Tripathi, Cameron Martino, Qiyun Zhu, Fernando Vargas y Manuela Raffatellu, de la Universidad de California en San Diego; Tao Huan, Jian Guo, Brian Low y Shipei Xing, de la Universidad de Columbia Británica; y Sally Coulter y Christopher Liddle, de la Universidad de Sydney.El trabajo ha sido financiado por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer (CA014195), los Institutos Nacionales de Salud (CA265762-01, DP1 AT010885, AI126277, AI145325, AI154644, AI114625, P01HL147835, R01DK057978), el centro de colaboración de metabolitos microbianos (1U24DK133658-54701),una beca piloto postdoctoral del Centro del Microbioma de la Universidad de California en San Diego, una beca de la Fundación Médica Hewitt, una beca Salk Alumni, una beca de investigación visitante sobre la EII de la Fundación Crohn y Colitis (CCFA), la Fundación Lustgarten (122215393-02), la Fundación NOMIS, un premio SWCRF Investigator, la Fundación David C. Copley, la Fundación Wasily C. Copley y la Fundación Lustgarten (122215393-02).Copley Foundation, la Wasily Family Foundation, la Don and Lorraine Freeberg Foundation y la Burroughs Wellcome Fund.

Fuente: Instituto Salk