Investigadores del Baylor College of Medicine/Texas Children's Cancer Center e instituciones colaboradoras informan los resultados provisorios de un primer ensayo clínico de fase 1 en humanos que evalúa la seguridad, la actividad antitumoral y las características inmunológicas de una inmunoterapia con células T asesinas naturales (NKT) modificadas genéticamente para el neuroblastoma, un tumor infantil que surge con mayor frecuencia en la glándula suprarrenal. El estudio publicado en Nature Medicine muestra que el tratamiento fue bien tolerado y los investigadores observaron indicios tempranos de una fuerte actividad antitumoral.

Las células NKT se modificaron para expresar un receptor de antígeno quimérico específico de GD2 (GD2 CAR), que permite a las células inmunitarias dirigirse a una molécula que se encuentra en la superficie de las células del neuroblastoma, y la interleucina-15 (IL-15), una proteína natural que favorece la supervivencia de las células NKT. En una publicación anterior de Nature Medicine, los autores informaron de los resultados provisionales de los tres primeros niños inscritos en este ensayo.

En el nuevo artículo, los investigadores describen los resultados obtenidos en 12 pacientes con neuroblastoma en estadio 4 recidivante resistente a otras terapias. Comprobaron que la terapia era segura para los 12 pacientes en cuatro niveles de dosis; no se notificaron toxicidades limitantes de la dosis. Tres pacientes mostraron una respuesta objetiva al tratamiento, incluida una respuesta completa y dos respuestas parciales. Otros dos pacientes también mostraron indicios de actividad antitumoral, como la desaparición de la afectación de la médula ósea o la reducción de la carga tumoral metastásica, sin alcanzar los criterios de respuesta parcial.

"Nos alientan las pruebas de actividad antitumoral que se han observado en varios pacientes, sobre todo teniendo en cuenta que este ensayo aún se encuentra en la fase de escalada de dosis", declaró el Dr. Andras Heczey, coautor del estudio y profesor asociado de pediatría-hematología y oncología en Baylor. También es miembro del Centro de terapia celular innata avanzada del Texas Children's Cancer Center, el Centro de terapia celular y genética del Baylor y el Texas Children's y el Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center del Baylor.

Estudios anteriores del equipo han demostrado que las células NKT pueden localizarse en sitios tumorales en modelos preclínicos. Este ensayo ha validado esas observaciones en humanos. Además, los investigadores hallaron una correlación entre la mayor actividad antitumoral y la proliferación in vivo de las células CAR-NKT infundidas.

"No siempre podemos predecir el grado de expansión in vivo de las células NKT tras la infusión", afirma el Dr. Leonid Metelitsa, coautor del estudio y catedrático de Pediatría-Hematología y Oncología del Baylor. "En este estudio, descubrimos que el biomarcador CD62L expresado en las células NKT infundidas, que identificamos en nuestro trabajo preclínico, es predictivo tanto de una mayor expansión in vivo de las células NKT como de actividad antitumoral en los pacientes". Metelitsa también es director del Centro de terapia celular innata avanzada del Texas Children's Cancer Center y miembro del Centro de terapia celular y genética del Baylor y Texas Children's y del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center del Baylor.

Otro hallazgo importante reveló un gen regulador en las células NKT que puede afectar la eficacia del tratamiento. Aprovechando la plataforma multiómica del colaborador clave Immunai, Inc., los investigadores del Baylor descubrieron que la regulación al alza del gen del factor de antiproliferación BTG 1 (BTG1) en las células CAR NKT infundidas es indicativa del agotamiento celular y restringe la actividad funcional de las células CAR NKT. Por el contrario, la reducción por ingeniería de la expresión de BTG1 en células CAR NKT potenció su actividad terapéutica contra el neuroblastoma en un modelo de ratón.

"Este estudio aporta pruebas iniciales prometedoras de la actividad antitumoral de las células CAR NKT GD2 contra el neuroblastoma. Esto inspira la esperanza de que estrategias inmunoterapéuticas novedosas, como la estudiada en este ensayo, mejoren en última instancia los resultados para los niños con neuroblastoma", afirmó Metelitsa.

Basándose en el perfil de seguridad y en las prometedoras pruebas de actividad antitumoral, este ensayo se ha ampliado para incluir dos niveles de dosis superiores para las células CAR NKT GD2. Una vez completadas estas cohortes adicionales, está previsto realizar un ensayo de fase 2 para evaluar la actividad antitumoral de este novedoso inmunoterápico.

También han contribuido a este trabajo Xin Xu, Amy N. Courtney, Gengwen Tian, Gabriel A. Barragán, Linjie Guo, Claudia Martínez Amador, Nisha Ghatwai, Purva Rathi, Michael S. Wood, Yanchuan Li, Chunchao Zhang, Thorsten Demberg, Erica J. Di Pierro, Andrew C. Sher, Huimin Zhang, Birju Mehta, Sachin G. Thakkar, Bambi Grilley, Tao Wang, Brian D. Weiss, Antonino Montalbano, Meena Subramaniam, Chenling Xu, Chirag Sachar, Daniel K. Wells y Gianpietro Dotti. Los autores están afiliados a las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, Texas Children's Hospital, Cincinnati Children's Hospital, Immunai, Inc. y Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill.

Este trabajo fue financiado por Alex's Lemonade Stand Foundation for Childhood Cancer, St. Baldrick's Foundation, American Cancer Society y Athenex, Inc. Para obtener una lista completa de las afiliaciones de los autores y la financiación de este trabajo, consulte la publicación.

Fuente: Facultad de Medicina Baylor