Es una historia de buenas y malas noticias. Los pacientes cuyos tumores cerebrales presentan una enzima mutada llamada IDH1 suelen vivir más que los que no tienen la mutación. Pero aunque estos tumores son inicialmente menos agresivos, siempre reaparecen. Una razón clave: los tumores son resistentes a la radioterapia y son invasivos.

En un nuevo estudio, investigadores del Rogel Cancer Center de la Universidad de Michigan descubrieron un gen que se sobreexpresa en el IDH1 mutado. Los estudios en células humanas y en un nuevo modelo de ratón demuestran que este gen, denominado ZMYND8, desempeña un papel fundamental en la resistencia a la radiación. Cuando eliminaron el gen, las células del glioma volvieron a responder a la radioterapia.

"Estos tumores casi siempre recidivan y, cuando lo hacen, son mucho más agresivos. Este hallazgo nos ofrece una nueva vía terapéutica para tratar a estos pacientes. Es una diana terapéutica muy prometedora y novedosa", afirma la Dra. María G. Castro, catedrática R.C. Schneider de Neurocirugía en Michigan Medicine. Castro es la autora principal del estudio, publicado en Clinical Cancer Research, una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer.

Los investigadores utilizaron dos cultivos celulares obtenidos a partir de biopsias quirúrgicas de pacientes con glioma IDH1 mutado. Las células se trataron con un inhibidor diseñado para bloquear un metabolito producido por el IDH1 mutado. A partir de ahí, analizaron el ARN y encontraron un gen llamado ZMYND8.

"Tras el tratamiento con el inhibidor de mIDH1, descubrimos que este gen, ZMYND8, estaba significativamente regulado a la baja. Se sobreexpresa en las células de glioma IDH1 mutante, pero cuando se tratan las células con un inhibidor, la expresión de la proteína ZMYND8 disminuye. Y cuando este gen disminuye, las células se vuelven radiosensibles", explica Stephen V. Carney, primer autor del estudio y estudiante de posgrado de Biología del Cáncer en el laboratorio Castro/Lowenstein.

Se sabe que el ZMYND8 regula la respuesta al daño del ADN. La radioterapia actúa dañando el ADN. Cuando la expresión de la proteína ZMYND8 es alta, los investigadores observaron resistencia a la radiación. Cuando se eliminaba ZMYND8, la radiación dañaba el ADN y aumentaba la muerte de las células del glioma.

Los investigadores también desarrollaron un nuevo modelo de ratón de glioma IDH1 mutado, que confirmó que la eliminación de ZMYND8 sensibilizaba los tumores a la radioterapia y aumentaba la supervivencia.

"ZMYND8 contribuye a la supervivencia del glioma IDH1 mutado en respuesta a la radiación. Nuestro estudio demuestra que ahora disponemos de una nueva forma de tratar estos tumores mediante el uso de terapias basadas en ARNm, en las que podemos regular a la baja la expresión de ZMYND8 para hacer que las células sean radiosensibles", afirma el autor del estudio, el Dr. Pedro R. Lowenstein, Catedrático Richard C. Schneider de Neurocirugía en Michigan Medicine.

Los investigadores también combinaron el bloqueo de ZMYND8 con otros fármacos contra el cáncer, como los inhibidores de PARP y HDAC. Descubrieron que estos fármacos sinergizaban y hacían que las células respondieran mejor a la radiación, lo que sugiere la posibilidad de una terapia combinada para pacientes con glioma IDH1 mutante.

Castro prevé trabajar con sus colegas del Instituto de Biointerfaces de la UM para diseñar inhibidores basados en ARN dirigidos contra ZMYND8, que podrían administrarse mediante nanopartículas especialmente diseñadas para atravesar la difícil barrera hematoencefálica. Se trata de una técnica que ya han probado en investigaciones anteriores.

Autores adicionales: Kaushik Banerjee, Anzar Mujeeb, Brandon Zhu, Santiago Haase, Maria L. Varela, Padma Kadiyala, Claire E. Tronrud, Ziwen Zhu, Devarshi Mukherji, Preethi Gorla, Yilun Sun, Rebecca Tagett, Felipe J. Núñez, Maowu Luo, Weibo Luo, Mats Ljungman, Yayuan Liu, Ziyun Xia, Anna Schwendeman, Tingting Qin, Maureen A. Sartor, Joseph F. Costello, Daniel P. Cahill

La financiación de este trabajo procede de las becas de los Institutos Nacionales de Salud R37-NS094804, R01-NS105556, R01-NS122536, R01-NS122165, R01-NS124167, R21-NS123879, R01-NS076991, R01-NS082311, R01-NS096756, R01-NS122234, R01-CA243916, T32-CA009676, PA18-906, la Pediatric Brain Tumor Foundation, Leah's Happy Hearts Foundation, Ian's Friends Foundation, Chad Tough Foundation, Smiles for Sophie Forever Foundation.

Este trabajo ha contado con el apoyo de estos recursos compartidos del Rogel Cancer Center: Ciencia de Datos sobre el Cáncer, Irradiación Experimental, Citometría de Flujo, Imagen Molecular Preclínica, Análisis Espacial de Célula Única, Patología Tisular y Molecular.

Fuente: Medicina de Michigan - Universidad de Michigan