La radioterapia posquirúrgica y la temozolomida, un fármaco quimioterapéutico dirigido contra la división postcelular, constituyen el tratamiento estándar actual del glioblastoma (GBM), el tumor primario más prevalente y letal del sistema nervioso central. El GBM, una forma agresiva de tumor cerebral, es muy resistente a las terapias actuales, con una elevada mortalidad y frecuentes recidivas.

Además, las células del GBM son altamente radioresistentes y contribuyen a la progresión y recidiva del tumor de forma aún más agresiva cuando sobreviven a la radioterapia. Así pues, urge revisar la estrategia de tratamiento estándar y desarrollar una nueva terapia para superar la radioresistencia de las células de GBM.

Con este fin, un equipo de investigadores de Corea y EE.UU. dirigido por el profesor BuHyun Youn, de la Universidad Nacional de Pusan (Corea), ha desvelado ahora un posible mecanismo subyacente a la radioresistencia de las células de GBM que implica la regulación de un estado estacionario interno de los lípidos dentro de las células, conocido como "homeostasis lipídica".

" "En pocas palabras, las células GBM radioresistentes prefieren abastecerse de ácidos grasos en lugar de utilizarlos como fuente de energía para reducir las especies reactivas de oxígeno mitocondriales que pueden causar daños en su ADN, ARN y proteínas y, a su vez, la muerte celular", explica el Prof. Youn.

En su estudio publicado en Cell Reports Medicine, los investigadores derivaron células madre de GBM de pacientes y establecieron células radioresistentes para su investigación. Demostraron que la diacilglicerol quinasa B (DGKB), un regulador del nivel intracelular de diacilglicerol (DAG), estaba significativamente suprimida en las células GBM radioresistentes.

Esto, a su vez, aumentó la acumulación de DAG y disminuyó la oxidación de ácidos grasos, reduciendo la lipotoxicidad mitocondrial (acumulación de lípidos nocivos en tejidos no adiposos) en las células de GBM y contribuyendo a su radioresistencia. Además, el equipo demostró que la radiación ionizante inducía un aumento del nivel de diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT1), una enzima que cataliza la formación de triglicéridos a partir de DAG.

Con estos conocimientos, los investigadores demostraron además que la inhibición genética de la DGAT1 suprime la radioresistencia. Además, descubrieron que la cladribina, un fármaco clínico, activa la DGKB e inhibe la DGAT1. Esta acción sensibilizó las células de GBM a la radioterapia tanto in vitro como in vivo (en modelos de ratón).

"Nuestra investigación ha revelado que la cladribina es un radiosensibilizador para el tratamiento del GBM mediante la reutilización de fármacos, lo que puede ofrecer múltiples ventajas", afirma el Prof. Youn. "Como fármaco oral aprobado por la FDA, los efectos secundarios de la cladribina son bastante manejables y su farmacocinética ha sido bien evaluada. Además, el periodo de ensayo clínico será considerablemente más corto que el requerido para el desarrollo de nuevos fármacos. En este sentido, la cladribina podría convertirse en un futuro tratamiento estándar para el GBM".

En conjunto, este estudio demuestra que DGKB y DGAT1 son dianas terapéuticas potenciales para superar la radioresistencia del GBM. Además, fármacos como la cladribina podrían sustituir potencialmente a las opciones de tratamiento existentes con una estrategia nueva y más eficaz.

Fuente: Universidad Nacional de Pusan