Los investigadores han descubierto una vía molecular fundamental para el inicio de los tumores de páncreas.

El mecanismo también podría contribuir a la elevada resistencia de la enfermedad a la quimioterapia y a su propensión a la metástasis.

El estudio, publicado el 16 de enero de 2023 en Nature Cell Biology, descubrió que las células iniciadoras de tumores de páncreas deben superar primero el "estrés de aislamiento" local creando su propio microambiente promotor de tumores, y luego reclutar células circundantes en esta red.

Si se ataca esta vía de iniciación tumoral, las nuevas terapias podrían limitar la progresión, recaída y diseminación del cáncer de páncreas. 

El cáncer de páncreas es uno de los más letales y resistentes al tratamiento.

Casi todos los pacientes sufren recidivas o metástasis.

En las primeras fases de formación del tumor, las células cancerosas (aquellas con mutaciones cancerosas, denominadas oncogenes) experimentan una pérdida de adherencia a otras células y a la matriz extracelular, la red de macromoléculas que envuelven y dan soporte a todas las células.

Este aislamiento provoca una falta local de oxígeno y nutrientes.

La mayoría de las células no sobreviven a este estrés por aislamiento, pero hay un grupo de células que sí.

Las células iniciadoras de tumores (TIC) desempeñan un papel fundamental en la formación, reaparición y propagación metastásica de los tumores.

Lo que las distingue de otras células cancerosas es su resistencia a estas condiciones precarias.

Como los cactus en el desierto, se adaptan a las duras condiciones del entorno y preparan el terreno para la progresión del tumor. 

"Nuestro objetivo era entender qué propiedades especiales tienen estas células iniciadoras de tumores y si podemos controlar el crecimiento y la propagación del cáncer alterándolas", explica el autor principal del estudio, David Cheresh, profesor distinguido y vicepresidente del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de la UC San Diego y miembro del Centro Oncológico Moores de la UC San Diego.

Para responder a estas preguntas, el primer autor, el doctor Chengsheng Wu, becario postdoctoral en el laboratorio de Cheresh, sometió líneas celulares pancreáticas a diversas formas de estrés, como niveles bajos de oxígeno y azúcar.

A continuación, identificó qué células podían adaptarse a las duras condiciones y observó qué genes y moléculas se modificaban en ellas.

Las células iniciadoras de tumores tolerantes al estrés mostraron niveles reducidos de un microARN supresor de tumores, miR-139-5p.

Esto, a su vez, provocó la regulación al alza del receptor 4 del ácido lisofosfatídico (LPAR4), un receptor acoplado a proteína G de la superficie celular.

"LPAR4 no se encuentra normalmente en las células felices, pero se activa en entornos estresantes para ayudar a las células a sobrevivir, lo que es particularmente ventajoso para las células iniciadoras de tumores", dijo Cheresh.

Los investigadores descubrieron que la expresión de LPAR4 fomentaba la producción de nuevas proteínas de matriz extracelular, lo que permitía a las células cancerosas solitarias empezar a construir su propio microentorno de apoyo tumoral. 

La nueva matriz extracelular era especialmente rica en fibronectina, una proteína que se une a unos receptores transmembrana denominados integrinas en las células circundantes.

Una vez que las integrinas de estas células detectaron la fibronectina, empezaron a enviar señales a las células para que expresaran sus propios genes iniciadores de tumores.

Con el tiempo, estas otras células fueron reclutadas en la matriz de fibronectina colocada por las células iniciadoras del tumor y éste empezó a formarse. 

"Nuestros hallazgos demuestran que LPAR4 desempeña un papel fundamental en el inicio de los tumores de páncreas y probablemente también en otros cánceres epiteliales, como el de pulmón", afirma Cheresh. "Es fundamental para que las células iniciadoras de tumores superen el estrés por aislamiento y construyan su propio nicho en el que puedan formarse tumores". 

Según los investigadores, el estrés por aislamiento no es la única forma de activar esta vía de señalización.

Los fármacos quimioterapéuticos también están diseñados para someter a estrés a las células cancerosas.

De hecho, el equipo de Cheresh descubrió que el tratamiento de células tumorales cultivadas y tumores pancreáticos en ratones con quimioterápicos de uso habitual también provocaba la regulación al alza de LPAR4.

Según los investigadores, esto podría explicar por qué estas células tumorales pueden desarrollar tolerancia al estrés y resistencia a los fármacos.

Otros experimentos demostraron que el uso de antagonistas de las integrinas para bloquear la capacidad de las células de utilizar la matriz de fibronectina invertía el efecto beneficioso de la expresión de LPAR4 sobre la tolerancia al estrés.

Así pues, los autores sugieren que atacar la vía de LPAR4 o alterar la interacción fibronectina/integrina podría ser eficaz para prevenir el crecimiento, la diseminación y la resistencia a fármacos de los tumores pancreáticos. 

"Podemos pensar que las células iniciadoras de tumores se encuentran en un estado transitorio que puede ser inducido por diferentes factores estresantes, por lo que nuestro objetivo clínico sería impedir que las células oncogénicas lleguen a entrar en este estado", afirma Cheresh. "Ahora que hemos identificado la vía, podemos evaluar todas las formas distintas de intervenir".

Los investigadores sugirieron que un nuevo fármaco dirigido a esta vía podría utilizarse como profiláctico en pacientes con alto riesgo de desarrollar la enfermedad, o para evitar la formación de nuevos tumores en casos de cáncer con alta probabilidad de metástasis. 

Según los autores, la combinación del nuevo fármaco con quimioterápicos ya existentes que someten a estrés a las células tumorales maduras también podría mitigar los efectos de la resistencia a los fármacos y aumentar la eficacia de los tratamientos contra el cáncer.

"Tratar el cáncer puede parecerse un poco al juego del topo", dijo Cheresh, "pero si tenemos dos o tres martillos y sabemos dónde van a aparecer los topos a continuación, podemos ganar la partida". 

Artículo: Las células del cáncer de páncreas regulan al alza LPAR4 en respuesta al estrés por aislamiento para promover un nicho enriquecido en ECM y favorecer la iniciación del tumor

Fuente: Universidad de California - San Diego