Una nueva investigación de los investigadores del Centro Oncológico Johns Hopkins Kimmel muestra por qué algunos fármacos de los ensayos clínicos para el tratamiento de una forma de leucemia mieloide aguda (LMA) suelen fracasar y demuestra una forma de restablecer su eficacia.

El estudio preclínico, publicado en Blood Cancer Discovery, podría despejar un obstáculo farmacológico en el desarrollo de terapias molecularmente dirigidas para la LMA.

Aproximadamente un tercio de los pacientes con LMA presentan una mutación en el gen FLT3. Los genes FLT3 normales producen una enzima que indica a las células madre de la médula ósea que deben crecer y reponerse. Cuando está mutado, el FLT3 provoca un rápido crecimiento de las células leucémicas, lo que provoca mayores tasas de recaída tras el tratamiento y una menor supervivencia global.

La LMA con mutación del FLT3 es especialmente sensible a una clase de fármacos denominados inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de la familia e, lo que los convierte en candidatos principales para el desarrollo de fármacos, afirma el primer autor, el doctor David Young, que dirigió el estudio mientras trabajaba en el Centro Oncológico Johns Hopkins Kimmel. El Dr. Young trabaja ahora en el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los Institutos Nacionales de la Salud.

Sin embargo, estos TKI y otros suelen fallar y los pacientes sufren recaídas. En una serie de experimentos con líneas celulares de leucemia humana y ratones, el equipo del Centro Oncológico Kimmel demostró que la glicoproteína alfa(1)-ácida (AGP) humana se une al fármaco, impidiendo eficazmente que llegue a su objetivo previsto de la mutación FLT3 y mate las células cancerosas.

El doctor Donald Small, director de la División de Oncología Pediátrica y catedrático de Oncología Kyle Haydock del Centro Oncológico Johns Hopkins Kimmel, y sus colegas trataron líneas celulares mutantes de FLT3 cultivadas en plasma humano de donantes sanos o en condiciones estándar de laboratorio con lestaurtinib, TTT-3002 o midostaurina, un fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que se dirige a FLT3, a distintas concentraciones.

El plasma es la parte transparente de la sangre que contiene proteínas y otros factores no celulares. Descubrieron que la adición de plasma humano reducía la capacidad del TKI para inhibir el FLT3, a diferencia de los componentes sanguíneos de otras fuentes. Otras pruebas identificaron que el AGP humano se unía a los tres fármacos e inhibía su capacidad de eliminar las células leucémicas.

Para demostrar la relevancia clínica de los hallazgos, los investigadores recogieron muestras de sangre de adultos recién diagnosticados de LMA y observaron el efecto de su plasma sobre la midostaurina. En presencia de una inflamación elevada, como en los pacientes recién diagnosticados de leucemia, los niveles de AGP son elevados.

Como era de esperar, el fármaco perdió potencia en el ensayo del plasma humano de estos casos.

"La midostaurina es muy específica y potente, y hemos visto alrededor de un 10% de mejora en los resultados de los pacientes desde que la FDA aprobó su uso en adultos con LMA en 2017", dice Young, "pero nunca obtuvimos el 'home run' que buscábamos porque está unido a la AGP."

En otra serie de experimentos, el equipo demostró que esta inhibición de la proteína plasmática podía revertirse añadiendo un agente que también se une a la AGP. Se sabe que la mifepristona se une a la AGP con una afinidad comparable o superior a la de los tres fármacos del estudio.

Los investigadores llevaron a cabo el ensayo FLT3 con plasma de proteína humana, midostaurina y mifepristona. Descubrieron que la mifepristona desplazaba a la midostaurina unida al AGP, restaurando su actividad anti-FLT3. Al probar el concepto en ratones, obtuvieron resultados similares.

"Queríamos liberar suficiente midostaurina para que el fármaco pudiera actuar", explica Young.

"Si administramos AGP humano, y damos midostaurina más mifepristona, mata las células leucémicas. La mifepristona actúa como un señuelo que impide que la midostaurina se una a la glicoproteína".

Aunque se necesitan más pruebas y validaciones, los investigadores afirman que la mifepristona u otros agentes con propiedades similares de unión a la AGP podrían probarse en futuros ensayos clínicos de terapias combinadas con TKI, o desarrollarse como "señuelos" plasmáticos de proteínas para aumentar la eficacia de las terapias molecularmente dirigidas.

El cribado de la Biblioteca de Fármacos Johns Hopkins, una colección de casi 3.000 fármacos y compuestos aprobados por la FDA, mantenida por el coautor del estudio, el doctor Jun Liu, codirector del programa de química y biología estructural del cáncer en el Centro Oncológico Johns Hopkins Kimmel, ha ofrecido promesas tentadoras de más fármacos que podrían funcionar como la mifepristona para restaurar la actividad anti-FLT3 y podrían sinergizar con las terapias TKI de otras maneras.

"Puede haber formas de afectar a la farmacología del cuerpo humano para dar una nueva vida a estos viejos fármacos", afirma Young.

Fuente: Universidad Johns Hopkins