Investigadores del Departamento de Ingeniería Biomédica y del Instituto Zimin de Soluciones de Ingeniería para el Avance de una Vida Mejor de la Universidad de Tel Aviv han sido capaces de predecir tanto el tipo de cáncer como la probabilidad de supervivencia de los pacientes basándose en mutaciones silenciosas en los genomas del cáncer, una prueba de concepto que bien podría salvar vidas en el futuro.

Los resultados del innovador estudio, dirigido por el profesor Tamir Tuller y el estudiante de investigación Tal Gutman, se han publicado en NPJ Genomic Medicine.

Las mutaciones silenciosas se definen como mutaciones que no cambian la secuencia de aminoácidos en las proteínas.

En los últimos años se ha demostrado que las mutaciones silenciosas, tanto dentro como fuera de la región de codificación genética de la célula, pueden afectar a la expresión de los genes, y pueden estar asociadas al desarrollo y la propagación de las células cancerosas.

Sin embargo, la cuestión de si las mutaciones silenciosas pueden ayudar a identificar los tipos de cáncer o a predecir las posibilidades de supervivencia de los pacientes nunca se había investigado con herramientas cuantitativas.

En el estudio actual, basado en unos tres millones de mutaciones de los genomas del cáncer de 9.915 pacientes, los investigadores intentaron identificar el tipo de cáncer y predecir la probabilidad de supervivencia 10 años después del diagnóstico inicial, basándose únicamente en las mutaciones silenciosas.

Descubrieron que el poder predictivo de las mutaciones silenciosas suele ser similar al de las mutaciones "ordinarias", no silenciosas.

Además, descubrieron que combinando la información de las mutaciones silenciosas y no silenciosas se podía mejorar la clasificación en el 68% de los tipos de cáncer, y se podían obtener las mejores estimaciones de supervivencia hasta nueve años después del diagnóstico. En algunos tipos de cáncer la clasificación mejoraba hasta un 17%, mientras que el pronóstico mejoraba hasta un 5%.

"Nuestro genoma, como el de todos los demás seres vivos, contiene mutaciones que pueden cambiar la secuencia de aminoácidos en las proteínas codificadas", explica el profesor Tuller.

"Dado que estas proteínas son responsables de los distintos mecanismos celulares, tales mutaciones están implicadas en la transformación de células sanas en células cancerosas. Otras mutaciones, que no afectan a los aminoácidos, se han denominado "silenciosas" y se han ignorado durante muchos años. En nuestro estudio se analizaron unos 10.000 genomas de cáncer de todo tipo, demostrando por primera vez que las mutaciones silenciosas tienen valor diagnóstico -para identificar el tipo de cáncer-, así como valor pronóstico -para predecir cuánto tiempo es probable que sobreviva el paciente-".

Según el profesor Tuller, el material genético de la célula contiene dos tipos de información: en primer lugar, la secuencia de aminoácidos que hay que producir, y en segundo lugar, cuándo y cuánto hay que producir de cada proteína, es decir, la regulación del proceso de producción.

"Aunque no cambien la estructura de la proteína, las mutaciones silenciosas pueden influir en el proceso de producción de la proteína (expresión génica), que es igual de importante. Si una célula produce cantidades mucho menores de una determinada proteína, es casi como si ésta se hubiera eliminado por completo".

Otro aspecto importante, que también puede verse afectado por las mutaciones silenciosas, es el plegamiento tridimensional de la proteína, que influye en sus funciones: Las proteínas son moléculas largas que suelen estar formadas por muchos cientos de aminoácidos, y su proceso de plegado comienza cuando se producen en el ribosoma.El plegado puede verse afectado por el ritmo de producción de la proteína, que a su vez puede verse afectado por mutaciones silenciosas. Además, en algunos casos, las mutaciones silenciosas pueden afectar a un proceso llamado splicing, en el que se cortan y reordenan trozos del material genético para crear la secuencia final de la proteína.

En resumen, parece que las mutaciones silenciosas pueden hacer mucho ruido, y en este estudio hemos podido cuantificar su impacto por primera vez".

Para comprobar su hipótesis y cuantificar el efecto de las mutaciones silenciosas, el profesor Tuller y sus colegas utilizaron información genética pública sobre los genomas del cáncer procedente de los NIH de Estados Unidos.

Aplicando técnicas de aprendizaje automático a estos datos, los investigadores obtuvieron predicciones sobre el tipo de cáncer y el pronóstico de supervivencia de los pacientes, basándose únicamente en las mutaciones silenciosas. Luego compararon sus resultados con los datos reales de la base de datos.

"Los resultados de nuestro estudio tienen varias implicaciones importantes", afirma el profesor Tuller. "En primer lugar, no cabe duda de que utilizando las mutaciones silenciosas podemos mejorar los modelos de diagnóstico y pronóstico existentes. Hay que tener en cuenta que incluso una mejora del 17% es muy significativa, porque detrás de estas cifras hay personas reales, a veces incluso nosotros mismos o nuestros seres queridos.

Los médicos que descubren metástasis quieren saber de dónde proceden y cómo se ha desarrollado la enfermedad, para poder prescribir el mejor tratamiento. Si, hipotéticamente, en lugar de dar diagnósticos y pronósticos erróneos a cinco de cada diez pacientes con cáncer, sólo se equivocan en cuatro de cada diez casos, en última instancia se podrían salvar millones de vidas.

Además, nuestros resultados indican que en muchos casos las mutaciones silenciosas pueden proporcionar por sí mismas un poder predictivo similar al de las mutaciones no silenciosas.

Estos resultados son especialmente significativos para una serie de tecnologías actualmente en desarrollo, que se esfuerzan por diagnosticar los tipos de cáncer basándose en el ADN de origen maligno identificado en simples análisis de sangre.

Dado que la mayor parte de nuestro ADN no codifica proteínas, podemos suponer que la mayor parte del ADN canceroso obtenido de muestras de sangre contendrá mutaciones silenciosas".

El nuevo estudio tiene implicaciones para todos los ámbitos de la investigación y el tratamiento oncológicos. Tras esta prueba de concepto, los investigadores pretenden crear una startup con Sanara Ventures, centrada en las mutaciones silenciosas como herramienta de diagnóstico y pronóstico.

Fuente: Universidad de Tel Aviv