Un logro científico para los investigadores de la Universidad de Tel Aviv: imprimir un tumor de glioblastoma completo, activo y viable, mediante una impresora 3D. El tumor bioimpreso en 3D incluye un complejo sistema de tubos similares a vasos sanguíneos por los que pueden fluir células sanguíneas y fármacos, simulando un tumor real.

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El estudio fue dirigido por la profesora Ronit Satchi-Fainaro, de la Facultad de Medicina Sackler y la Escuela de Neurociencia Sagol, directora del Centro de Investigación de Biología del Cáncer, jefa del Laboratorio de Investigación del Cáncer y Nanomedicina y directora de la Iniciativa Morris Kahn de bioimpresión 3D para la investigación del cáncer, en la Universidad de Tel Aviv. La nueva tecnología fue desarrollada por la estudiante de doctorado Lena Neufeld, junto con otros investigadores del laboratorio del profesor Satchi-Fainaro:  Eilam Yeini, Noa Reisman, Yael Shtilerman, la Dra. Dikla Ben-Shushan, Sabina Pozzi, la Dra. Galia Tiram, la Dra. Anat Eldar-Boock y la Dra. Shiran Farber.

Los modelos bioimpresos en 3D se basan en muestras de pacientes, tomadas directamente de los quirófanos del Centro Médico Sourasky de Tel Aviv. Los resultados del nuevo estudio se han publicado hoy en la prestigiosa revista Science Advances.

"El glioblastoma es el cáncer más letal del sistema nervioso central y representa la mayor parte de las neoplasias cerebrales", afirma el profesor Satchi-Fainaro. "En un estudio anterior, identificamos una proteína llamada P-Selectina, que se produce cuando las células cancerosas del glioblastoma se encuentran con la microglía, células del sistema inmunitario del cerebro.

Descubrimos que esta proteína es responsable de un fallo en la microglía, lo que hace que apoye en lugar de atacar a las células cancerosas mortales, ayudando a la propagación del cáncer. Sin embargo, identificamos la proteína en los tumores extirpados durante la cirugía, pero no en las células de glioblastoma cultivadas en placas de Petri de plástico 2D en nuestro laboratorio.

La razón es que el cáncer, como todos los tejidos, se comporta de forma muy diferente en una superficie de plástico que en el cuerpo humano. Aproximadamente el 90% de los fármacos experimentales fracasan en la fase clínica porque el éxito obtenido en el laboratorio no se reproduce en los pacientes."

Para resolver este problema, el equipo de investigación dirigido por el profesor Satchi-Fainaro y la estudiante de doctorado Lena Neufeld, beneficiaria de la prestigiosa beca Dan David, creó el primer modelo bioimpreso en 3D de un tumor de glioblastoma, que incluye tejido canceroso en 3D rodeado de matriz extracelular, que se comunica con su microentorno mediante vasos sanguíneos funcionales.

"No se trata sólo de las células cancerosas", explica el profesor Satchi-Fainaro. "También son las células del microentorno del cerebro; los astrocitos, la microglía y los vasos sanguíneos conectados a un sistema microfluídico, es decir, un sistema que nos permite suministrar sustancias como células sanguíneas y fármacos a la réplica del tumor.

Cada modelo se imprime en un biorreactor que hemos diseñado en el laboratorio, utilizando un hidrogel muestreado y reproducido a partir de la matriz extracelular tomada del paciente, simulando así el propio tejido. Las propiedades físicas y mecánicas del cerebro son diferentes de las de otros órganos, como la piel, la mama o el hueso. El tejido mamario se compone principalmente de grasa, el tejido óseo es mayoritariamente de calcio; cada tejido tiene sus propias propiedades, que afectan al comportamiento de las células cancerosas y a cómo responden a los medicamentos. Cultivar todos los tipos de cáncer en superficies de plástico idénticas no es una simulación óptima del entorno clínico".

Tras imprimir con éxito el tumor en 3D, la profesora Satchi-Fainaro y sus colegas demostraron que, a diferencia de las células cancerosas que crecen en placas de Petri, el modelo bioimpreso en 3D tiene el potencial de ser eficaz para predecir de forma rápida, sólida y reproducible el tratamiento más adecuado para un paciente concreto.

"Demostramos que nuestro modelo 3D es más adecuado para la predicción de la eficacia del tratamiento, el descubrimiento de objetivos y el desarrollo de fármacos de tres maneras diferentes. En primer lugar, probamos una sustancia que inhibía la proteína que habíamos descubierto recientemente, la P-Selectina, en cultivos de células de glioblastoma cultivadas en placas de Petri 2D, y no encontramos ninguna diferencia en la división y migración celular entre las células tratadas y las células de control que no recibieron ningún tratamiento.

En cambio, tanto en los modelos animales como en los modelos bioimpresos en 3D, pudimos retrasar el crecimiento y la invasión del glioblastoma bloqueando la proteína P-Selectina. Este experimento nos demostró por qué los fármacos potencialmente eficaces rara vez llegan a la clínica simplemente porque no superan las pruebas en modelos 2D, y viceversa: por qué los fármacos considerados un éxito fenomenal en el laboratorio, acaban fracasando en los ensayos clínicos.

Además, en colaboración con el laboratorio del Dr. Asaf Madi, del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de la TAU, realizamos la secuenciación genética de las células cancerosas cultivadas en el modelo bioimpreso en 3D, y las comparamos tanto con las células cancerosas cultivadas en plástico 2D como con las células cancerosas tomadas de los pacientes.

Así, demostramos un parecido mucho mayor entre los tumores bioimpresos en 3D y las células de glioblastoma derivadas de pacientes cultivadas junto con las células del estroma cerebral en su entorno natural. Con el tiempo, las células cancerosas cultivadas en plástico cambiaron considerablemente, perdiendo finalmente cualquier parecido con las células cancerosas de la muestra del tumor cerebral del paciente. La tercera prueba se obtuvo midiendo la tasa de crecimiento del tumor.

El glioblastoma es una enfermedad agresiva en parte porque es imprevisible: cuando las células cancerosas heterogéneas se inyectan por separado en animales modelo, el cáncer permanecerá latente en algunos, mientras que en otros se desarrollará rápidamente un tumor activo.

Esto tiene sentido porque nosotros, como humanos, podemos morir tranquilamente de viejos sin saber nunca que hemos albergado esos tumores latentes. Sin embargo, en la placa del laboratorio, todos los tumores crecen al mismo ritmo y se propagan a la misma velocidad.

En nuestro tumor bioimpreso en 3D, la heterogeneidad se mantiene y el desarrollo es similar al amplio espectro que vemos en los pacientes o en los modelos animales."

Según el profesor Satchi-Fainaro, este enfoque innovador también permitirá el desarrollo de nuevos medicamentos, así como el descubrimiento de nuevas dianas farmacológicas, a un ritmo mucho más rápido que el actual. Es de esperar que, en el futuro, esta tecnología facilite la medicina personalizada para los pacientes.

"Si tomamos una muestra del tejido de un paciente, junto con su matriz extracelular, podemos bioimprimir en 3D a partir de esta muestra 100 tumores diminutos y probar muchos fármacos diferentes en varias combinaciones para descubrir el tratamiento óptimo para este tumor específico.

También podemos probar numerosos compuestos en un tumor bioimpreso en 3D y decidir cuál es el más prometedor para su desarrollo e inversión como posible fármaco.

Pero quizá el aspecto más emocionante sea encontrar nuevas proteínas y genes diana para los fármacos en las células cancerosas, una tarea muy difícil cuando el tumor está dentro del cerebro de un paciente humano o de un animal modelo. Nuestra innovación nos da un acceso sin precedentes, sin límites de tiempo, a tumores en 3D que imitan mejor el escenario clínico, lo que permite una investigación óptima".

El estudio fue financiado por la Fundación Morris Kahn, el Consejo Europeo de Investigación (ERC), el Fondo de Investigación del Cáncer de Israel (ICRF), la Asociación del Cáncer de Israel y la Fundación Científica de Israel (ISF), y Check Point Software Technologies LTD.

Referencia: Universidad de Tel-Aviv