Investigadores del CNIO y científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Friburgo (Alemania) lideran el equipo que ha encontrado el gen regulador maestro -una especie de interruptor genético general- del subtipo mesenquimal de glioblastoma, considerado el cáncer cerebral con peor pronóstico. El gen regulador maestro de este subtipo de cáncer es el FOSL1, un gen que hasta ahora no se había relacionado con los tumores cerebrales.

El estudio, que se publicará en eLife esta semana, revela una característica clave de la biología del glioblastoma mesenquimal. Aunque este hallazgo no pueda traducirse en un tratamiento novedoso a corto o medio plazo, "es un gran paso adelante en la búsqueda de terapias para este tipo de cáncer de mal pronóstico", afirma Massimo Squatrito, jefe del Grupo de Tumores Cerebrales de la Fundación Seve-Ballesteros y principal coautor del estudio.

Una pieza que faltaba en el subtipo mesenquimal del glioblastoma

Los investigadores habían tratado de identificar el FOSL1 -una pieza clave del rompecabezas- durante bastante tiempo. Se sabía que otro gen, el NF1, desempeñaba un papel clave en el glioblastoma mesenquimal, pero se desconocía su mecanismo. Este estudio identifica a FOSL1 como el "eslabón perdido" entre NF1 y la activación del programa genético implicado en el glioblastoma mesenquimal, dice Squatrito.

El estudio muestra que el desarrollo de los tumores tarda más en los ratones que carecen del regulador maestro FOSL1, incluso cuando son portadores de mutaciones en la NF1. Los investigadores del CNIO descubrieron que las células madre del cáncer, es decir, las células tumorigénicas con capacidad de autorrenovación incluso después de la resección del tumor, no pueden regenerar los tumores en los ratones que carecen de FOSL1.

Como describen los investigadores en el artículo, "la falta de FOSL1 (...) da lugar a una reducción de las propiedades de las células madre tumorales y de las capacidades tumorigénicas en los animales. Nuestros datos muestran que FOSL1 controla la plasticidad y la agresividad del glioblastoma mesenquimal (...)".

El subtipo de cáncer cerebral con peor pronóstico

El glioblastoma es el tumor cerebral y del Sistema Nervioso Central maligno más frecuente y mortal. Puede dividirse en varios subtipos según sus características moleculares. Sin embargo, estos subtipos tienen tendencia a cambiar de uno a otro. Esto es relevante porque la transición mesenquimal es el cambio más frecuente y se caracteriza por la resistencia a la terapia. Los científicos llevaban mucho tiempo intentando comprender cómo se produce la transición mesenquimal.

El estudio demuestra que FOSL1 desempeña un papel fundamental. Según los autores, "nuestros datos indican que FOSL1 es un regulador clave tanto de la plasticidad del glioblastoma como de la transición mesenquimal".

Aunque los científicos llevaban mucho tiempo buscando el "eslabón perdido" entre las mutaciones de la NF1 y la activación de las vías moleculares implicadas en el desarrollo de los tumores, FOSL1 no estaba entre los candidatos. Ahora se ha identificado tras un análisis bioinformático de más de cien líneas celulares derivadas de pacientes de los distintos subtipos de glioblastoma, algunas disponibles en bases de datos y otras generadas por los autores del estudio.

El siguiente paso será "buscar una forma de bloquear este gen", dice Squatrito. "Inhibir la actividad de un factor de transcripción como intervención terapéutica es todavía bastante difícil, sin embargo, ahora hay enfoques prometedores, incluyendo las técnicas de edición de genes como CRISPR, que podrían ayudar en esta dirección".

Esta investigación ha sido financiada por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, cofundado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), la Fundación Seve Ballesteros, el Consejo Europeo de Investigación, la Fundación "La Caixa" y la Universidad Médica Charité de Berlín.

Referencia: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)