Los investigadores del Centro Oncológico de la UC obtienen resultados positivos en el tratamiento de pacientes con el fármaco inhibidor de MET crizotinib.

Un estudio dirigido por el Dr. D. Ross Camidge, director de oncología torácica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado y miembro del Centro Oncológico de la UC, ha contribuido a definir la amplificación de MET como un factor poco frecuente, pero potencialmente procesable, del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).

Camidge afirma que muchos de los principales avances en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico se han producido gracias a la definición de subconjuntos moleculares específicos de la enfermedad para los que los investigadores han podido desarrollar tratamientos dirigidos.

Hasta ahora, todos estos subconjuntos se basaban en mutaciones genéticas o reordenamientos genéticos (cuando dos genes distintos se fusionan para crear un oncogén).

"Lo que hemos empezado a comprender es que el cáncer de pulmón no microcítico no es una sola enfermedad", afirma Camidge. "En los últimos 15 años, más o menos, hemos empezado a separar enfermedades distintas dentro de ese paraguas. Ahora hay al menos ocho subtipos moleculares diferentes con una terapia aprobada por la FDA".

La amplificación de genes como motor del cáncer

El nuevo artículo, titulado "Crizotinib in Patients With MET-Amplified NSCLC" (Crizotinib en pacientes con CPNM con amplificación de MET) y publicado en el número de junio de la revista Journal of Thoracic Oncology, introduce una tercera forma de definir los subconjuntos de CPNM a los que se puede dirigir un fármaco específico.

En lugar de una mutación o un reordenamiento génico, esta tercera categoría representa la activación del oncogén a través de la amplificación del gen.

La amplificación génica se produce cuando hay un aumento del número habitual de copias de un gen concreto, pero el proceso puede ser difícil de identificar.

"A diferencia de las mutaciones o reordenamientos génicos -que están o no están-, la amplificación génica es una variable continua", afirma Camidge. "¿Cuántas copias adicionales se necesitan para que haya una diferencia? ¿Se trata de un aumento de ese único gen porque es muy importante para el cáncer, o es arrastrado por un aumento de muchos otros genes en la misma parte del cromosoma? ¿Dónde se pone el punto de corte para decir que este nivel es importante y este otro no? Por eso ha sido un reto identificar la amplificación de genes como un factor definitorio del CPNM".

Para este estudio, Camidge y los demás investigadores del estudio patrocinado por Pfizer se centraron específicamente en la amplificación de MET. MET es un gen que codifica una proteína normalmente implicada en el crecimiento celular.

Aunque normalmente está bien controlado, puede desregularse e impulsar el comportamiento de algunos cánceres. Esto puede ocurrir a veces como resultado de mutaciones genéticas o reordenamiento de genes, pero también puede ocurrir a través de la amplificación del gen.

Si la amplificación de MET es un factor impulsor del cáncer en algunos pacientes, es lógico que la inhibición de MET pueda ralentizar o detener la progresión del CPNM en esos pacientes.

Para poner a prueba esta teoría, el estudio exigió a los hospitales y centros oncológicos que examinaran las muestras tumorales de los pacientes con CPNM para detectar la amplificación de MET mediante una prueba genética denominada hibridación fluorescente in situ (FISH).

En la UC y en otros centros, las pruebas FISH de MET fueron realizadas por la doctora Marileila Varella-García, antigua profesora de oncología médica de la Facultad de Medicina (ahora jubilada).

Durante el estudio, un total de 88 pacientes con distintos niveles de amplificación de MET recibieron crizotinib.

Aunque el crizotinib está autorizado actualmente como inhibidor de la ALK (quinasa del linfoma anaplásico) y de la ROS1 (oncogén c-ros 1) para el tratamiento de algunos otros subtipos de CPNM, también es un inhibidor de la MET.

Los resultados mostraron que los pacientes con los niveles más altos de amplificación de MET respondieron a la terapia con crizotinib en las tasas más altas, experimentando períodos más largos de supervivencia libre de progresión del tumor, mientras que los pacientes con niveles más bajos de amplificación de MET respondieron menos favorablemente al tratamiento.

El estudio, que comenzó en 2006, es uno de los mayores esfuerzos por definir la prueba diagnóstica pertinente para los niveles significativos de amplificación del gen MET y demostrar que los fármacos inhibidores de MET son eficaces para tratar a los pacientes con CPNM con amplificación de MET.

"Ha sido un camino largo y difícil para este subtipo raro de cáncer de pulmón, pero creo que esto es una prueba bastante buena de que hay algunos pacientes en los que la amplificación de MET por sí sola está impulsando su cáncer", dice Camidge.

Argumentar las pruebas y las terapias para la amplificación de MET

Camidge afirma que el CPNM con amplificación de MET es único por varias razones. En primer lugar, es extremadamente raro, ya que representa menos del 1% de todos los CPNM.

En segundo lugar, tiende a producirse en pacientes que normalmente no se identifican como portadores de cánceres de pulmón con impulsores oncogénicos, como los fumadores y los ancianos.

"No es el clásico subtipo de oncogén conductor", dice. "Tiende a romper la mayoría de las reglas que normalmente asociamos con los oncogenes controladores, que es que normalmente se encuentran en personas más jóvenes y en personas que nunca han fumado. Así que, incluso si eres fumador, incluso si eres mayor, si tu médico no ha encontrado un oncogén conductor y no han buscado la amplificación del MET, deberían pensarlo."

"Se trata de un oncogén verdaderamente procesable. Es raro, pero es real". - D. Ross Camidge, MD, PhD

Por ello, Camidge dice que los pacientes con CPNM sin un oncogén conductor identificado deberían considerar la posibilidad de hacerse la prueba de amplificación de MET.

En concreto, recomienda utilizar el método de prueba FISH utilizado en el estudio en lugar de confiar únicamente en la secuenciación de nueva generación, un tipo diferente de prueba genética que puede arrojar falsos negativos cuando se trata de identificar la amplificación MET.

"Mientras que algunas pruebas de secuenciación pueden detectar de forma fiable la amplificación del gen de forma comparable a las pruebas FISH, otras no pueden", afirma Camidge. "Todo está enterrado en el software que cada empresa comercial o laboratorio académico utiliza para analizar sus datos de secuenciación. Creo que la extracción de estos datos se producirá en un futuro próximo, a medida que definamos mejor lo que buscamos exactamente para que la información sobre el número de copias de MET sea clínicamente relevante."

En cuanto al uso de inhibidores de MET para tratar a los pacientes con CPNM con amplificación de MET, Camidge dice que las compañías farmacéuticas están empezando a explorar la amplificación de MET como un objetivo adicional para los inhibidores de MET nuevos y existentes, y que espera que los hallazgos del equipo ayuden a informar esa investigación y desarrollo para eventualmente ayudar a los pacientes.

"Se trata de un oncogén verdaderamente procesable", afirma. "Es raro, pero es real".

Fuente: University of Colorado Anschutz Medical Campus