Las células cancerosas tienen una extraña capacidad de evolucionar y adaptarse para superar los tratamientos utilizados contra ellas.

Aunque la supervivencia de los pacientes se ha prolongado gracias a los modernos fármacos que bloquean la producción o la acción de las hormonas masculinas que alimentan el cáncer de próstata -inhibidores del receptor de andrógenos como enzalutamida, apalutamida, darolutamida y abiraterona-, con el tiempo estos medicamentos dejan de funcionar.

En ese momento, la enfermedad del paciente se considera incurable, o lo que los médicos llaman cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

En un nuevo estudio, un equipo de investigadores dirigido por el doctor Joshi Alumkal, que dirige la sección de oncología médica prostática y genitourinaria del Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan, descubrió nuevos mecanismos que subyacen a un importante tipo de resistencia denominada plasticidad de linaje.

Es entonces cuando los cánceres de próstata resistentes a la castración experimentan un cambio de identidad mortal: pasan de parecerse a las células glandulares a las neuroendocrinas, que pueden comportarse más como un cáncer de pulmón de células pequeñas.

Los hallazgos, basados en modelos celulares humanos y de ratón y en biopsias de tejido de pacientes, aparecen en Clinical Cancer Research y esbozan una vía prometedora para superar esta forma de resistencia: Los inhibidores del bromodominio BET.

Estos compuestos actúan contra las proteínas bromodominio y extra-terminal (BET), que participan en la regulación de la activación de los genes.

"Sabemos que el cáncer de próstata neuroendocrino emergente del tratamiento es cada vez más frecuente a medida que utilizamos más inhibidores del receptor de andrógenos nuevos y más potentes", dijo Alumkal. "Nuestro trabajo anterior, en el que examinamos a los pacientes que progresan con estos nuevos inhibidores de los receptores de andrógenos, demostró que el cáncer de próstata neuroendocrino se encontraba en el 17% de los casos. En comparación, lo encontramos en menos del 1% de los pacientes que no se han sometido a ninguna forma de inhibición del receptor de andrógenos. Esto sugiere fuertemente que la interferencia con la función del receptor de andrógenos contribuye al mayor número de cánceres de próstata neuroendocrinos emergentes del tratamiento que vemos ahora clínicamente".

Los pacientes a los que se les diagnostica un cáncer de próstata neuroendocrino emergente al tratamiento tienen una evolución mucho peor que la de los pacientes cuyos tumores siguen siendo adenocarcinomas -tumores glandulares- y sólo sobreviven un tercio de tiempo.

Además, las opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer de próstata neuroendocrino emergente son muy limitadas.

"Nos propusimos entender cómo los tumores cambian su programa para convertirse en neuroendocrinos, la influencia de la inhibición del receptor de andrógenos en este proceso y las formas de bloquear el cambio al cáncer de próstata neuroendocrino", dijo Alumkal, que también codirige el programa de investigación traslacional y clínica del Centro Oncológico Rogel de la UM.

Esta línea de investigación comenzó cuando Alumkal estaba en el Knight Cancer Institute de la Oregon Health & Science University y continuó después de su traslado a la U-M en 2019.

El esfuerzo incluyó una serie de colaboradores en otras instituciones, incluidos científicos del Instituto del Cáncer Dana-Farber de la Universidad de Harvard, la Universidad de Washington, el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchison, el Centro Integral del Cáncer de la Familia Helen Diller de la Universidad de California, San Francisco y el Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering.

Una medida prometedora

La principal pregunta a la que trataban de dar respuesta los investigadores era si los modernos fármacos contra el cáncer de próstata -los nuevos y más potentes inhibidores del receptor de andrógenos- podrían ser tan eficaces a la hora de desactivar el receptor de andrógenos en algunos tumores que, de hecho, estos fármacos podrían promover el cambio de los tumores para convertirlos en neuroendocrinos.

Y la respuesta parece ser afirmativa.

Mediante una serie de experimentos en los que se utilizaron modelos celulares de laboratorio que eran sensibles a los nuevos inhibidores del receptor de andrógenos o sus modelos celulares homólogos con resistencia adquirida, el equipo de investigación descubrió que la inhibición del receptor de andrógenos acentuaba un programa de plasticidad del linaje del cáncer de próstata neuroendocrino en las células resistentes, un efecto que no se lograba en las células sensibles.

"En última instancia, descubrimos que una diferencia crítica que puede permitir que las células resistentes reaccionen de forma diferente y se vuelvan más neuroendocrinas se debe a la forma en que su ADN está organizado y empaquetado", dijo Alumkal.

"En las células resistentes al tratamiento, la cromatina está organizada de una manera que es más propicia para activar ese programa neuroendocrino cuando se bloquea el receptor de andrógenos. Es como si las células resistentes hubieran evolucionado para desarrollar una madriguera a través de la cual pueden cambiar su identidad y escapar de la inhibición del receptor de andrógenos. También descubrimos que los niveles elevados de un factor de transcripción llamado E2F1, que interviene en el crecimiento y la diferenciación celular, son importantes para la capacidad de las células resistentes de cambiar de identidad."

Y fue este trabajo para descubrir los mecanismos que dan lugar al cáncer neuroendocrino emergente del tratamiento el que también apuntó hacia una posible solución: Los inhibidores de BET.

Aunque el E2F1 no se puede atacar directamente, el equipo de Alumkal determinó que el E2F1 coopera con las proteínas de bromodominio BET para activar un programa de plasticidad del linaje del cáncer de próstata neuroendocrino.

El equipo de investigación descubrió que el bloqueo de las proteínas BET bromodominio en modelos celulares detuvo la activación de este programa que impulsa el desarrollo de los tumores neuroendocrinos de próstata.

"Cuando tratamos una variedad de líneas celulares de cáncer de próstata neuroendocrino con inhibidores BET, redujimos en gran medida la viabilidad de estos tumores, incluidos los derivados de pacientes", dijo Alumkal.

El estudio se basa en un ensayo clínico anterior realizado por Alumkal y sus colegas, que descubrió que un compuesto inhibidor del bromodominio BET desarrollado por Zenith Epigenetics, ZEN-3694, parecía más activo en los tumores de próstata resistentes a la castración procedentes de pacientes que tenían la menor actividad del receptor de andrógenos. Además, los pacientes del ensayo cuyos tumores no respondían bien a los inhibidores de los receptores de andrógenos antes de la inscripción en el estudio parecían tener el control más duradero con ZEN-3694, lo que sugiere que los tumores más agresivos pueden ser especialmente susceptibles a la inhibición de los bromodominios BET.

"Volvimos a determinar que varios pacientes de ese ensayo clínico de ZEN-3694 tenían un cáncer de próstata neuroendocrino emergente del tratamiento", dijo Alumkal. "Cuando examinamos el subconjunto de esos pacientes que obtuvieron los mejores resultados, tenían la mayor expresión de E2F1 y de la proteína bromodominio BET BRD4, y la menor expresión del receptor de andrógenos".

"Cuando examinamos el programa de plasticidad del linaje del cáncer de próstata neuroendocrino que identificamos en nuestros modelos celulares, descubrimos que estos mismos genes estaban muy activados en los tumores de los pacientes con cáncer de próstata neuroendocrino emergente que respondían mejor al tratamiento con ZEN-3694", añadió.

En última instancia, según Alumkal, la investigación apunta a que los inhibidores del bromodominio BET son potencialmente más beneficiosos para los pacientes cuyo cáncer de próstata ya no es tan dependiente del receptor de andrógenos, y para aquellos con subconjuntos de cáncer de próstata neuroendocrino emergente al tratamiento, en particular los tumores en los que el factor de transcripción E2F1 puede estar desempeñando un papel importante.

Sobre la base de los resultados del estudio actual, se está planificando un ensayo clínico aleatorio internacional de mayor envergadura para evaluar la eficacia de ZEN-3694 con especial atención a los hombres cuyos tumores respondieron mal a los inhibidores de los receptores de andrógenos, es decir, los tumores que pueden ser menos dependientes del receptor de andrógenos.

Fuente: Michigan Medicine - University of Medicine