Durante décadas, los médicos y dietistas han instado a la gente a limitar su consumo de alimentos ricos en grasas, citando su relación con los malos resultados de salud y con algunas de las principales causas de muerte en Estados Unidos, como la diabetes, las enfermedades cardíacas y el cáncer.

Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, los componentes de la dieta con alto contenido en grasas saturadas, como la carne roja, se consideran factores de riesgo de cáncer de colon. Se cree que la dieta influye en gran medida en el riesgo de cáncer colorrectal, y los cambios en los hábitos alimentarios podrían reducir hasta el 70% de esta carga de cáncer.

Otros factores de riesgo epidemiológicos conocidos son los antecedentes familiares, la enfermedad inflamatoria intestinal, el tabaquismo y la diabetes de tipo 2.

Pero de todos los factores de riesgo que elevan el riesgo de cáncer de colon, la dieta es el factor ambiental y de estilo de vida que podría ser el más fácil de controlar -simplemente cambiando el comportamiento y los hábitos alimentarios de las personas- si conociéramos las conexiones exactas.

"Hay pruebas epidemiológicas de una fuerte relación entre la obesidad y el aumento del riesgo de tumores", afirma la profesora adjunta de la Facultad de Ciencias de la Vida, Miyeko Mana. "Y en el intestino, las células madre son la célula probable de origen del cáncer. Entonces, ¿cuál es esa conexión? Bueno, la dieta es algo que alimenta ese ciclo de obesidad y cáncer colorrectal".

Ahora, un nuevo estudio de la ASU dirigido por Mana y su equipo ha demostrado con más detalle que nunca cómo las dietas con alto contenido en grasas pueden desencadenar una cascada molecular de acontecimientos que conducen al cáncer intestinal y de colon.

El estudio se ha publicado en la revista Cell Reports.

Historias de las criptas

A medida que los alimentos se descomponen y se abren paso por el intestino, interactúan con las células madre intestinales (CSI) que se encuentran a lo largo de las superficies interiores del intestino. Estas ISC residen en una serie de valles regularmente plegados del intestino, llamados criptas.

Se cree que las ISC son la puerta de entrada que coordina la formación de tumores intestinales cuando se adaptan a dietas con alto contenido en grasas, y elevan el riesgo de cáncer. Dentro de los ISC hay moléculas sensoras de alto contenido en grasas que detectan y reaccionan a los niveles de dietas altas en las células.

"Estábamos investigando los mecanismos que podrían ser necesarios para que las células madre se adapten a la dieta alta en grasas, y ahí es donde dimos con los PPAR", dijo Mana. Estos receptores activados por el proliferador de peroxisomas (o PPAR) desencadenan un programa celular que eleva el riesgo de cáncer, pero los mecanismos exactos no estaban claros porque hay múltiples tipos de PPAR, y la complejidad de descifrar sus funciones.

"Hay una familia de 3 PPAR, llamados delta, alfa y gamma. Al principio, pensé que sólo estaba implicado el PPAR delta, pero para ver si ese gen es realmente responsable del fenotipo, hay que eliminarlo".

El equipo de Mana pudo explorar y desenmascarar el papel de los PPAR delta y alfa individuales utilizando un modelo de ratón que controlaba su actividad en la célula. En el estudio de su equipo, los ratones recibieron a largo plazo una dieta rica en grasas o normal, y se controló cuidadosamente la actividad de cada PPAR para estudiar los efectos en el riesgo de cáncer.

En su estudio de knockout, primero eliminaron el gen PPAR delta.

"Pero cuando lo eliminamos del intestino, seguimos observando el fenotipo. Así que nos preguntamos si tal vez otro PPAR estaba compensando y ahí pensamos en el PPAR alfa. Ambos (PPAR delta y PPAR alfa) parecen ser necesarios para este fenotipo de dieta alta en grasas dentro de las células madre".

Esto fue frustrante para Mana, porque supo de inmediato que el desarrollo de una posible terapéutica para contrarrestar los PPAR se convirtió en una tarea mucho más difícil.

"Cuando se piensa en esto terapéuticamente, si se está incorporando una gran cantidad de grasa en la dieta y se quiere reducir el riesgo de cáncer de colon, dirigirse a dos factores diferentes es más difícil que si se dirige a uno solo".

Mirando más abajo

Para seguir desentrañando la complejidad genética, Mana dirigió su atención río abajo de los PPAR.

A partir de sus estudios, y utilizando nuevas herramientas de trabajo, fueron capaces de desentrañar poco a poco los detalles, hasta el nivel de realizar la secuenciación molecular de células individuales de diferentes zonas del intestino delgado y el colon, la espectrometría de masas para medir las cantidades de diferentes metabolitos y los isótopos radiomarcados de las fuentes de combustible para medir el flujo de carbono.

La primera gran pista vino del análisis metabólico. La dieta rica en grasas encontrada en las células de la cripta del ISC que aislaron aumentó el metabolismo de las grasas, mientras que al mismo tiempo, disminuyó la descomposición de los azúcares.

"Así que miramos más hacia abajo para ver a qué pueden dirigirse estos dos factores (PPAR), y fue a esta proteína mitocondrial, Cpt1a", dijo Mana. "Esta es necesaria para la importación de ácidos grasos de cadena larga (LCFAs) en las mitocondrias para su uso. Los LCFAs son parte de la dieta alta en grasas".

Y cuando realizaron el estudio de knockout de Cpt1a en ratones, descubrieron que podían detener la formación de tumores en su camino. La pérdida de Cpt1a impidió tanto la expansión como la proliferación de las CSI en las criptas.

"Si se elimina Cpt1a, se evita este fenotipo de dieta alta en grasas en las células madre intestinales", dijo Mana. "Por tanto, se reduce el riesgo de tumorigénesis en este punto".

Surge un nuevo modelo

A partir de sus datos, el equipo de Mana pudo rastrear el desarrollo del cáncer, desde la dieta hasta la formación del tumor.

En primer lugar, las grasas se descomponen en ácidos grasos libres. A continuación, los ácidos grasos libres estimulan sensores como los PPAR y activan los genes que pueden descomponer los ácidos grasos.

A continuación, los ácidos grasos libres sobrantes se transportan a las mitocondrias, que pueden quemarlos por oxidación para obtener más energía y alimentar a las células madre, que se multiplican, crecen y regeneran el tejido intestinal. Pero cuando el número de ISCs se amplía, hay una mayor probabilidad de que se produzcan mutaciones -sólo por las mutaciones aleatorias y el gran número de células- que conduzcan al cáncer de colon.

"La idea es que este mayor número de células permanezca en el intestino y acumule mutaciones, y eso significa que pueden ser una fuente de células mutadas que conduzcan a la transformación y al inicio del tumor", dijo Mana. "Creemos que es una posibilidad probable cuando hay condiciones que amplían su reserva de células madre".

El grupo de Mana también descubrió que la alimentación con una dieta alta en grasas aceleraba drásticamente la mortalidad en este modelo en comparación con la condición de control, al acelerar la tumorigénesis.

"Los niveles de estas grasas que se pueden obtener a través de la dieta van a tener un impacto en las células madre, probablemente de una manera bastante directa", dijo Mana. "Creo que una de las cosas sorprendentes que estamos encontrando en nuestros estudios es que los ácidos grasos pueden tener un efecto tan directo. Pero puedes eliminar estos PPAR, puedes eliminar el CPT1a, y el intestino está bien".

Nuevas esperanzas

Con las nuevas pruebas del estudio, la esperanza es aplicar algún día su trabajo a los cánceres de colon humanos.

"Hasta la fecha, todos estos estudios se han realizado en estos modelos de ratón", explica Mana. "Una de las ideas con las que empezamos fue la de entender las dependencias metabólicas de los tumores que pueden surgir en un contexto natural o farmacológico y luego dirigir estos programas metabólicos en detrimento del tumor pero no del tejido normal. Estamos avanzando con el modelo de dieta alta en grasas. En última instancia, sin embargo, el objetivo es eliminar o prevenir el cáncer colorrectal en humanos".

Fuente: Arizona State University