Según los nuevos resultados publicados en Science Translational Medicine, los investigadores de la Clínica Cleveland han identificado una prometedora diana farmacológica para tratar y prevenir el cáncer de próstata agresivo y resistente a los medicamentos.

El equipo, dirigido por el doctor Nima Sharifi, del Instituto de Investigación Lerner de la Clínica Cleveland, demostró que la inhibición de la proteína H6PD reducía significativamente el tamaño de los tumores y mejoraba la supervivencia en modelos de ratón con cáncer de próstata resistente a los fármacos.

Los niveles de H6PD también eran elevados en las biopsias de los tumores de los pacientes, lo que sugiere que la proteína podría ser objeto de tratamiento en los pacientes.

El Dr. Sharifi, director del Centro de Investigación de Tumores Genitourinarios de la Clínica Cleveland, afirmó que "se necesitan desesperadamente nuevos enfoques terapéuticos para el cáncer de próstata resistente a los fármacos". "Estos hallazgos sugieren una estrategia totalmente nueva para el tratamiento de los hombres con esta forma agresiva de cáncer de próstata".

La enzalutamida, actual terapia hormonal de referencia para el cáncer de próstata metastásico, actúa bloqueando los receptores de andrógenos, que son proteínas que ayudan a impulsar las células cancerosas. Aunque inicialmente es eficaz, la mayoría de los pacientes acaban desarrollando resistencia al tratamiento.

Esta resistencia se produce cuando se bloquean los receptores de andrógenos y las células cancerosas se adaptan para obtener su "combustible" de un receptor similar, llamado receptor de glucocorticoides.
Estos receptores de glucocorticoides se unen e interactúan con la hormona del estrés, el cortisol.

En un estudio anterior publicado en eLife, el Dr. Sharifi y su equipo relacionaron la resistencia a la enzalutamida con el aumento de los niveles de cortisol en los tumores. Descubrieron que los tumores suelen expresar una proteína llamada 11β-HSD2, que inactiva el cortisol.

Sin embargo, cuando se inhibe la expresión de esta proteína en algunos tumores, el cortisol y el receptor de glucocorticoides se estimulan y quedan disponibles para ser utilizados por las células cancerosas.

"En conjunto, los resultados de nuestro estudio sugieren que la inhibición farmacológica de la proteína H6PD puede revertir la resistencia a los fármacos en las células del cáncer de próstata", dijo el Dr. Sharifi. "Al bloquear esta proteína, podemos impedir que las células cancerosas utilicen su reserva de combustible, el cortisol y su receptor.

Cuando bloqueamos esta vía, los tumores empiezan a responder de nuevo a los tratamientos estándar".

En este nuevo estudio, los investigadores demostraron que, además de la disminución de la expresión de la 11β-HSD2, los tumores resistentes también tienen mayores niveles de H6PD.
"Con niveles más bajos de 11β-HSD2, que normalmente funciona para cortar el suministro de combustible a las células cancerosas resistentes a los fármacos, las células son libres de seguir creciendo y extendiéndose sin control", dijo el Dr. Sharifi.

"Sin embargo, al inhibir la proteína H6PD, pudimos restablecer los efectos anticortisol. Este hallazgo es clave para comprender mejor cómo las alteraciones del metabolismo del cortisol contribuyen al crecimiento y la propagación de las células cancerosas".

El colaborador clínico del Dr. Sharifi, el Dr. Eric Klein, presidente del Instituto de Urología y Riñón de la Clínica Cleveland y coautor del estudio, dijo: "Encontramos niveles elevados de H6PD tanto en los modelos animales como en los tejidos de los pacientes, particularmente después de tratar los tumores con enzalutamida.

Estos hallazgos son prometedores para nuevos enfoques de medicina de precisión en el tratamiento de hombres con cáncer de próstata agresivo".

Los investigadores atacaron la H6PD con rucaparib, un fármaco ya aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. El Dr. Sharifi colaboró con científicos del Centro de Descubrimiento Terapéutico de la Clínica Cleveland para identificar qué partes del rucaparib son químicamente necesarias para inhibir la proteína.

Los investigadores administraron enzalutamida a modelos de ratón de cáncer de próstata agresivo que expresaban H6PD y a aquellos en los que la proteína estaba bloqueada con rucaparib. Los modelos en los que se bloqueó la H6PD presentaron tumores significativamente más pequeños y una mayor supervivencia sin progresión tras el tratamiento con enzalutamida.

Fuente: Clínica Cleveland