El cáncer de mama triplemente negativo (TNBC) es un tipo de cáncer de mama agresivo con una alta tasa de mortalidad.

Actualmente, la quimioterapia es la principal opción de tratamiento, pero el resultado clínico es insatisfactorio.

Un equipo de investigación dirigido por biólogos de la City University de Hong Kong (CityU) ha identificado y caracterizado un conjunto de superpotenciadores específicos que estimulan la actividad de los genes cancerígenos críticos relacionados.

La investigación también ha descubierto que la supresión de ciertos superpotenciadores específicos puede reducir el crecimiento de las células tumorales.

Los últimos descubrimientos podrían ayudar a descubrir nuevas dianas farmacológicas eficaces para que las pacientes con TNBC mejoren sus posibilidades de supervivencia.

Tradicionalmente, la investigación sobre el cáncer se ha centrado en la identificación de mutaciones genéticas en los distintos tipos de cáncer de mama.

En cambio, la forma en que el circuito epigenético afecta a los cánceres sigue estando poco caracterizada.

Cambio epigenético: otra forma de inducir cánceres

Mientras que la mutación genética es un cambio en una o varias partes de la secuencia del ADN, un cambio epigenético también modifica el ADN de un gen, pero no a nivel de secuencia.

En su lugar, se añaden o eliminan marcas especiales, llamadas marcas epigenéticas, de la secuencia de ADN para cambiar el funcionamiento de una proteína en el organismo.

Y las marcas epigenéticas específicas están contenidas en los superpotenciadores. La desregulación, es decir, la regulación anormal, de los superpotenciadores puede, por tanto, inducir una elevada producción de proteínas impulsoras del cáncer y promover su formación.

Para averiguar cómo estos superpotenciadores pueden afectar a las células del TNBC, la Dra. Rebecca Chin Yuet-ming, bióloga del cáncer, y el Dr. Wang Xin, biólogo computacional, ambos del Departamento de Ciencias Biomédicas de la CityU, se unieron para dirigir el estudio.

Sus resultados se publicaron en la revista científica Nature Communications, con el título "Defining super-enhancer landscape in triple-negative breast cancer by multiomic profiling".

Integrando datos de secuenciación epigenómica a varios niveles de 21 líneas celulares con datos de expresión génica e información clínica de más de 4.000 muestras de pacientes, el equipo del Dr. Wang utilizó el método de perfiles multiómicos para realizar una minería de datos en profundidad y construyó una red reguladora específica de superpotenciadores y objetivos para todos los tipos de cáncer de mama.

Un regulador clave del crecimiento del cáncer

"Nuestros análisis integrados revelan que la agrupación de superpotenciadores es suficiente para caracterizar los distintos subtipos de cáncer de mama", afirma el Dr. Wang.

"Es importante destacar que, basándonos en la red reguladora, identificamos el gen FOXC1 como un regulador clave del crecimiento del cáncer y de la metástasis que está impulsado por un superpotenciador específico del TNBC.

El FOXC1 predice la supervivencia de las pacientes y ayuda a desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas a los circuitos epigenéticos."

Se sabe que varios genes impulsores del cáncer (oncogenes), como FOXC1 y MET, promueven el crecimiento del cáncer y se asocian a una peor supervivencia en las pacientes con TNBC.

Sin embargo, se sabe muy poco sobre cómo estos genes se expresan específicamente en el TNBC.

"Nuestro análisis de biología de redes descubre que FOXC1 es el regulador maestro de un gran conjunto de genes en la metástasis. Utilizando la tecnología CRISPR/Cas9, demostramos además directamente que el superpotenciador impulsa la expresión de FOXC1 y, lo que es más importante, potencia el crecimiento del cáncer en modelos de ratón", dijo el Dr. Chin.

Al realizar un análisis de muestras clínicas propias, los equipos también descubrieron que el aumento de la expresión de FOXC1 se asocia a un mayor grado tumoral, a la tasa de división celular y a las células inmunitarias infiltradas en el tumor.

Otro gen específico del TNBC

Los investigadores dieron un paso más y aplicaron el método integrado para descubrir otro nuevo gen específico del TNBC, el ANLN. En estudios anteriores se ha demostrado que el ANLN está relacionado con la recidiva del TNBC y la mala tasa de supervivencia.

En este estudio, el equipo descubrió que la supresión del superpotenciador de ANLN podía reducir la expresión de la proteína y el crecimiento de las células tumorales.

"Estos hallazgos demuestran el poder de aprovechar el paisaje epigenético para identificar nuevos actores en el TNBC, lo que allana el camino para descubrir objetivos terapéuticos más eficaces para esta forma agresiva de cáncer de mama", dijo el Dr. Chin.

El cáncer de mama es el más frecuente entre las mujeres, y en Hong Kong se diagnostican unos 4.600 nuevos casos al año.

Entre todos los cánceres de mama, el TNBC representa alrededor del 10-15%. A diferencia de otros tipos de cáncer de mama, el TNBC no expresa receptores hormonales (en concreto, receptores de estrógeno y receptores de progesterona) ni una proteína llamada Her2, y de ahí viene su nombre de "cáncer de mama triple negativo".

Así pues, el TNBC es bastante "invisible", y también es difícil de curar, ya que los científicos no han encontrado una "diana" eficaz en la célula cancerosa del TNBC para que los fármacos la ataquen.

El TNBC suele desarrollarse entre los 40 y los 50 años, es decir, más joven que la media de las pacientes de cáncer de mama.

Además, el tiempo de metástasis del TNBC es más corto. Las pacientes suelen recaer a los 5 años del tratamiento y se considera que tiene peor pronóstico que otras formas de cáncer de mama.

"Esperamos que nuestros hallazgos puedan contribuir al desarrollo de fármacos eficaces para las pacientes de TNBC con el fin de mejorar sus posibilidades de supervivencia", afirmó el Dr. Chin.