Investigadores de los Institutos Nacionales de la Salud han identificado y probado una combinación de fármacos que aprovecha un punto débil del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), un cáncer agresivo y peligroso.

Los científicos se dirigieron a una vulnerabilidad en la forma en que se reproducen las células cancerosas, aumentando los niveles ya elevados de estrés de replicación, un sello distintivo del crecimiento celular fuera de control en muchos cánceres que puede dañar el ADN y obligar a las células cancerosas a trabajar constantemente para repararse a sí mismas. En un pequeño ensayo clínico, el dúo de fármacos redujo los tumores de los pacientes con CPCP. El equipo ha publicado sus resultados en Cancer Cell.

Aunque muchos pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas responden inicialmente a la quimioterapia, carecen de un tratamiento de seguimiento eficaz.

Estos pacientes suelen vivir unas semanas después de que el primer tratamiento deje de funcionar y la enfermedad reaparezca. Científicos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los NIH y del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Translacionales (NCATS) se unieron para encontrar otra opción para tratar estos cánceres, que forman parte de un grupo más amplio de enfermedades similares llamadas cánceres neuroendocrinos de células pequeñas.

"Queríamos identificar nuevos fármacos y combinaciones para aprovechar terapéuticamente esta vulnerabilidad", dijo el doctor Anish Thomas, del NCI, que dirigió el estudio.

"Vimos oportunidades potenciales porque el arsenal de nuevos productos químicos y fármacos se estaba ampliando rápidamente".

El grupo del NCI colaboró con el coautor del NCATS, el doctor Craig Thomas, y su equipo para utilizar la plataforma de cribado de matrices del NCATS y su experiencia para explorar el potencial de casi 3.000 agentes de una biblioteca centrada en la oncología de fármacos en investigación y aprobados contra las células del CPC en el laboratorio.

Las tecnologías de cribado de alto rendimiento habilitadas por la robótica del NCATS permiten a los científicos probar rápidamente miles de fármacos y combinaciones de fármacos diferentes de diversas maneras. Los científicos pueden examinar los fármacos y combinaciones de fármacos más prometedores, determinar las dosis más eficaces de cada fármaco y conocer mejor los posibles mecanismos de actuación de estos fármacos.

El equipo de investigación encontró múltiples combinaciones de fármacos que incluían fármacos de quimioterapia de uso común que causan daños en el ADN y fármacos diseñados para bloquear la reparación del ADN. Una de las combinaciones más eficaces fue la del fármaco de quimioterapia topotecán, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU., y la del fármaco en investigación M6620, o berzosertib, que bloquea una enzima, llamada ATR, que desempeña un papel en la reparación del ADN.

"Muchos avances emocionantes han llevado a la disponibilidad clínica de los inhibidores de ATR, incluido el berzosertib", dijo el científico traslacional del NCATS Michele Ceribelli, Ph.D., un coautor.

"El bloqueo de la enzima ATR hace que las células cancerosas no puedan responder adecuadamente a los agentes que dañan el ADN. Esto hace que la quimioterapia sea aún más eficaz".

Los investigadores del NCI probaron la combinación de fármacos berzosertib-topotecán en un ensayo clínico en el que participaron pacientes de CPCP que habían recaído tras el tratamiento inicial o en los que su terapia había dejado de funcionar.

Comprobaron que la combinación de fármacos ayudó a más de un tercio de los participantes (9 de 25) a mejorar de algún modo. En algunos casos, la mejora duró seis meses.

"Hay muchas incógnitas dentro del proceso de traslación", dijo Craig Thomas.

"Estos grandes experimentos de cribado de combinaciones pueden revelar relaciones farmacológicas a partir de una colección cada vez más diversa de compuestos y fármacos. En el mejor de los casos, los resultados de estos cribados pueden ayudar a los equipos clínicos a priorizar sus esfuerzos."

Cuando los científicos examinaron más detenidamente las muestras de tumores, descubrieron que los pacientes cuyos tumores se hacían más pequeños en respuesta al tratamiento mostraban más actividad en los genes implicados en el crecimiento celular rápido y la reparación del ADN.

Los resultados sugieren que los investigadores podrían desarrollar un enfoque más personalizado en el tratamiento de los pacientes con CPCP, así como de otros tipos de cánceres neuroendocrinos de células pequeñas.

Fuente: NIH/National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS)