Inmunólogos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude han descubierto que los tumores utilizan un mecanismo único para activar las células T reguladoras con el fin de protegerse del ataque del sistema inmunitario.

Sorprendentemente, el mecanismo no afecta a la función de las células T reguladoras fuera del tumor y, por lo tanto, puede limitar las toxicidades asociadas al sistema inmunitario al dirigirse a las células T reguladoras.

El hallazgo ofrece la promesa de un tratamiento farmacológico para desactivar selectivamente las células T reguladoras en un tumor, haciendo que éste sea vulnerable a las inmunoterapias contra el cáncer que activan el sistema inmunitario para eliminar el tumor.

Los investigadores demostraron que el bloqueo de la actividad de las células T reguladoras asociadas al tumor eliminaba las células tumorales en ratones y las sensibilizaba a la inmunoterapia contra el cáncer denominada terapia anti-PD-1.

La investigación aparece hoy en la revista Nature.

Una vía metabólica controlada por los tumores para protegerse del sistema inmunitario

Las células T reguladoras mantienen el sistema inmunitario bajo control, impidiendo que ataque los tejidos del propio cuerpo en enfermedades autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide.

El autor del estudio, el Dr. Hongbo Chi, del Departamento de Inmunología del Hospital St. Jude, afirma que "ha habido un gran interés en la selección de las células T reguladoras para la terapia del cáncer, ya que son fundamentales para mantener el sistema inmunitario bajo control en los tumores". "Sin embargo, el riesgo de este tipo de tratamiento es la posible inducción de enfermedades autoinmunes, ya que estas células T son cruciales para equilibrar la respuesta inmunitaria del organismo.

"Nuestro hallazgo es emocionante porque hemos identificado una vía metabólica que los tumores utilizan para reprogramar de forma independiente las células T reguladoras", dijo.

"Así, creemos que existe la posibilidad de inhibir la activación de las células T reguladoras en los tumores para desencadenar respuestas inmunitarias antitumorales eficaces sin desencadenar toxicidad autoinmune".

Los investigadores descubrieron la vía desafiando a ratones con células de melanoma y analizando después qué genes se activaban en las células T reguladoras. Los investigadores compararon las células T reguladoras infiltradas en el tumor con las células T reguladoras de otros tejidos para comparar la activación de los genes.

El experimento reveló un interruptor genético maestro que sólo se activaba en las células T reguladoras del microambiente tumoral. El interruptor era una familia de factores de transcripción llamada SREBP.

"Nos sorprendió descubrir que esta vía dependiente del contexto funcionaba de forma selectiva en el microambiente tumoral", dijo Chi. El doctor Seon Ah Lim, primer autor del estudio, añadió: "Es increíble que podamos dirigirnos a las vías metabólicas de las células T reguladoras para la inmunoterapia contra el cáncer, manteniendo al mismo tiempo la homeostasis inmunitaria".

Los investigadores determinaron que la vía de las células T reguladoras específica del tumor se activaba en una serie de cánceres: melanoma, cáncer de mama y cáncer de cabeza y cuello. La vía específica del tumor no se activaba en modelos animales de inflamación o enfermedad autoinmune.

El bloqueo genético de la vía del SREBP de forma selectiva en las células T reguladoras condujo a una rápida eliminación de las células tumorales en ratones con melanoma y adenocarcinoma de colon. El bloqueo de la vía también redujo el crecimiento tumoral en ratones con tumores establecidos. El bloqueo de la vía no afectó a la proliferación de las células T reguladoras ni a su función general en el organismo.

El bloqueo de la vía del SREBP también desencadenó una potente respuesta antitumoral en ratones con melanoma tratados con la inmunoterapia denominada anti-PD-1. El tratamiento anti-PD-1 por sí solo fue ineficaz en los ratones. Esta forma de inmunoterapia inhibe el interruptor bioquímico conocido como proteína de muerte celular programada 1, o PD-1. La PD-1 es un interruptor de punto de control que protege a los tumores suprimiendo la respuesta inmunitaria contra ellos.

"La terapia anti-PD-1 actualmente sólo funciona en un 20% de los pacientes con cáncer, aunque cuando funciona, la respuesta es duradera en esos casos", dijo Chi. "Muchos cánceres pediátricos no responden al anti-PD-1. Nuestros experimentos demostraron que el bloqueo de esta vía lipídica tenía un efecto bastante notable en la sensibilización de los ratones a la terapia".

"Aunque todavía tenemos un largo camino de investigación por delante, estos hallazgos sugieren que si podemos desarrollar fármacos para controlar esta vía de células T reguladoras específicas del contexto en pacientes con cáncer, podemos hacer que respondan aún más a las terapias de puntos de control inmunológicos", dijo.

Fuente e imagen: St. Jude Children's Research Hospital