A pesar de su importancia como tratamiento innovador, las inmunoterapias contra el cáncer conocidas como inhibidores de puntos de control sólo benefician a una pequeña minoría de pacientes, quizá el 15% en los distintos tipos de cáncer.

Además, los médicos no pueden predecir con exactitud cuáles de sus pacientes responderán.

Un nuevo estudio revela que las variaciones genéticas heredadas influyen en las probabilidades de beneficiarse de los inhibidores de puntos de control, que liberan los frenos del sistema inmunitario para que pueda atacar el cáncer.

El estudio también apunta a posibles nuevas dianas que podrían ayudar a un número aún mayor de pacientes a liberar el poder natural de su sistema inmunitario para combatir las células malignas.

Las personas que responden mejor a la inmunoterapia suelen tener tumores "inflamados" en los que se han infiltrado células inmunitarias capaces de eliminar tanto los virus como el cáncer.

Esta inflamación también está impulsada por la molécula de señalización inmunitaria interferón.

"Hay algunos factores que ya se asocian a lo bien que responde el sistema inmunitario a los tumores", afirma el doctor Elad Ziv, profesor de medicina de la UCSF y coautor del trabajo, publicado el 9 de febrero de 2021 por un equipo internacional en Immunity.

"Pero lo que se ha estudiado menos es hasta qué punto tus antecedentes genéticos predicen la respuesta de tu sistema inmunitario al cáncer.

Eso es lo que se está completando con este trabajo: ¿En qué medida se ve afectada la respuesta inmunitaria al cáncer por tu variación genética heredada?"

El estudio sugiere que, para una serie de funciones inmunitarias importantes, hasta el 20 por ciento de la variación en la capacidad de los sistemas inmunitarios de las distintas personas para atacar el cáncer se debe al tipo de genes con los que nacieron, lo que se conoce como variaciones genéticas de la línea germinal.

Se trata de un efecto significativo, similar al tamaño de la contribución genética a rasgos como los niveles altos de azúcar en sangre o la obesidad.

"En lugar de analizar genes seleccionados, analizamos todas las variantes genéticas que pudimos detectar en todo el genoma.

Entre todas ellas, las que tenían un mayor efecto sobre la respuesta del sistema inmunitario al tumor estaban relacionadas con la señalización del interferón.

Se sabe que algunas de estas variantes afectan a la respuesta a los virus y al riesgo de padecer trastornos autoinmunes", afirma el doctor Davide Bedognetti, director del Programa de Cáncer de la Subdivisión de Investigación de Medicina de Sidra, en Doha (Qatar), y coautor del artículo.

"Al igual que lo observado con otras enfermedades, demostramos que genes específicos también pueden predisponer a alguien a tener una inmunidad anticancerosa más eficaz".

El equipo identificó variantes en 22 regiones del genoma, o en genes individuales, con efectos significativos - incluyendo un gen, el IFIH1, que ya es bien conocido por el papel que desempeñan sus variantes en enfermedades autoinmunes tan variadas como la diabetes de tipo 1, la psoriasis, el vitíligo, el lupus eritematoso sistémico, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.

Las variantes del IFIH1 actúan sobre la inmunidad contra el cáncer de diferentes maneras.

Por ejemplo, las personas con la variante que confiere riesgo de diabetes tipo 1 tenían un tumor más inflamado, lo que sugiere que responderían mejor a la inmunoterapia contra el cáncer.

Pero los investigadores observaron el efecto contrario en los pacientes con la variante asociada a la enfermedad de Crohn, lo que indica que podrían no beneficiarse.

Ya se pensaba que otro gen, el STING1, desempeñaba un papel en la respuesta de los pacientes a la inmunoterapia, y las compañías farmacéuticas están buscando formas de potenciar sus efectos.

Pero el equipo descubrió que algunas personas son portadoras de una variante que las hace menos propensas a responder, lo que podría requerir una mayor estratificación de los pacientes para saber quiénes podrían beneficiarse más de esos esfuerzos.

El estudio requirió una enorme cantidad de datos que sólo podía encontrarse en un conjunto de datos tan grande como el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), y a partir del cual analizaron los genes y las respuestas inmunitarias de 9.000 pacientes con 30 tipos diferentes de cáncer.

En total, el equipo científico, que incluye miembros de Estados Unidos, Qatar, Canadá y Europa, examinó casi 11 millones de variantes genéticas para ver su correspondencia con 139 parámetros inmunitarios medidos en muestras tumorales de pacientes.

Pero las 22 regiones o genes identificados en el nuevo estudio son sólo la punta del iceberg, según los investigadores, y sospechan que muchos más genes de la línea germinal probablemente desempeñan un papel en la forma en que el sistema inmunitario responde al cáncer.

El siguiente paso, según Ziv, es utilizar los datos para formular enfoques "poligénicos", es decir, tener en cuenta un gran número de genes para predecir qué pacientes con cáncer se beneficiarán de las terapias actuales y desarrollar nuevos fármacos para los que no lo harán.

"Está más lejos", dijo, "pero es una gran parte de lo que esperamos que salga de este trabajo".

Fuente: UNIVERSIDAD DE CALIFORNIA - SAN FRANCISCO