Las largas moléculas de ARN que llevan códigos de ADN que no se traducen en proteínas han sido durante mucho tiempo un misterio del genoma humano.

Ahora, los científicos de la Escuela de Medicina de Duke-NUS han encontrado una manera de investigar sistemáticamente sus funciones y descubrieron que algunas podrían jugar un papel en el cáncer de páncreas.

Sus hallazgos, publicados en la revista Genome Medicine, resaltan la importancia de investigar los ARNs no codificantes de larga duración (ARNlnc) en los organismos vivos.

El ARN se había considerado durante mucho tiempo una molécula intermediaria; el ADN codifica el ARN, que a su vez codifica la proteína.

Más recientemente, los científicos descubrieron que de los 3.000 millones de bases del genoma humano, sólo el 2% codifica proteínas.

Gran parte del 98% restante del genoma no codifica, y se pensaba que era la "materia oscura" del genoma humano, sin funciones conocidas.

Se ha demostrado que algunos ARNic, uno de los principales componentes de esta materia oscura genómica, desempeñan funciones clave en diversos procesos biológicos, que van desde el desarrollo hasta las enfermedades.

"Mediante la combinación de varias herramientas avanzadas, pudimos investigar el papel y la función de 'la materia oscura que importa' en el cáncer de páncreas", dijo el autor principal del estudio, el Sr. Shiyang Liu, que es un estudiante de MD/PhD en Duke-NUS.

Específicamente, el equipo de investigación quería identificar los ARNic que estaban regulados por una vía bien conocida llamada señalización Wnt.

Esta vía regula muchos genes que codifican las proteínas, pero su influencia en los ARNic ha sido poco clara.

Se sabe que la señalización Wnt alimenta el crecimiento de algunos cánceres de páncreas.

Desactivar esta vía no sólo podría ayudar a tratar el cáncer de páncreas, sino que también ayudaría a los investigadores a identificar las partes del genoma que están reguladas por ella.

Para ello, el equipo de investigación recurrió a un ETC-159, un fármaco supresor de Wnt hecho en Singapur y desarrollado conjuntamente por Duke-NUS y la Agencia para la Ciencia, la Tecnología y la Investigación (A*STAR), que actualmente está progresando a través de ensayos clínicos como tratamiento para una serie de cánceres, incluido el pancreático.

Los científicos compararon lo que sucedió con los ARNic cuando el ETC-159 desactivó la señalización Wnt en el modelo preclínico de cáncer de páncreas y en las células de cáncer de páncreas cultivadas en el laboratorio.

Encontraron que cambiaba la expresión de 1.503 lncRNAs en el primero, pero sólo cambiaba la expresión de la mitad de ese número en el segundo.

Esto resalta la importancia de estudiar los lncRNAs en el contexto de un ambiente más natural, dicen los investigadores.

El equipo utilizó entonces la herramienta de edición genética CRISPR para estudiar lo que sucedió cuando los 1.503 lncRNAs regulados por Wnt fueron desactivados en el modelo preclínico y en los cultivos de células pancreáticas.

Se encontró que 21 lncRNAs eran capaces de modificar el crecimiento de las células cancerosas del páncreas en el modelo vivo, mientras que sólo la mitad de ese número fue identificado en las pruebas de cultivo de células cancerosas.

"Nuestro estudio proporciona una ventana única en el papel, en gran parte desconocido, de la materia oscura del genoma que desempeña un papel funcional en el cáncer de páncreas, y será un recurso valioso para la comunidad científica que estudia los ARNic regulados por la Wnt en el cáncer", dijo el Profesor David Virshup, director del Programa de Biología del Cáncer y de Células Madre de Duke-NUS, uno de los principales coautores del estudio. La investigación fundamental del Profesor Virshup sobre los Wnts condujo al desarrollo del ETC-159. "Entender que un subconjunto de lncRNAs regulados por Wnt puede actuar como mediadores de la función oncogénica de la señalización Wnt en los cánceres proporciona nuevos objetivos potenciales para las terapias de precisión contra el cáncer".

El Profesor Asociado Enrico Petretto, del Programa de Trastornos Cardiovasculares y Metabólicos de la Universidad de Duke-NUS, que también es uno de los principales coautores del estudio, dijo: "En comparación con estudios anteriores, hemos identificado el doble de lncARNs in vivo que los que se podrían detectar in vitro, y muchos de ellos son importantes para el crecimiento de las células cancerosas sólo in vivo, lo que proporciona importantes pistas para el desarrollo de tratamientos más eficaces contra el cáncer".

Fuente: Duke-NUS Medical School