El estudio de Ludwig Cancer Research ha descubierto un mecanismo por el cual el duro ambiente interno del tumor sabotea los linfocitos T, principales agentes celulares de la respuesta inmunológica contra el cáncer.

Informado en Nature Immunology, el estudio describe cómo una variedad de factores estresantes que prevalecen en el microambiente tumoral interrumpen los generadores de energía, o mitocondrias, de los linfocitos T que se infiltran en el tumor (TILs), empujándolos a un estado permanentemente lento conocido como agotamiento terminal.

El estudio, dirigido por el miembro asociado de Ludwig Lausanne, Ping-Chih Ho, también encontró que un suplemento nutricional ampliamente disponible, el ribósido de nicotinamida (NR), ayuda a los TIL a superar la disfunción mitocondrial y preserva su capacidad de atacar tumores en modelos de ratón de melanoma y cáncer de colon.

"Los TILs a menudo tienen una alta afinidad por los antígenos expresados por las células cancerosas", dice Ho.

"Esto significa que, en principio, deberían atacar vigorosamente a las células cancerosas.

Pero a menudo no vemos eso.

La gente siempre se ha preguntado por qué, porque sugiere que los mejores soldados del sistema inmunológico son vulnerables cuando entran en el campo de batalla del tumor.

Nuestro estudio proporciona una comprensión mecánica de por qué sucede esto y sugiere una posible estrategia para prevenir el efecto que puede ser evaluada rápidamente en los ensayos clínicos".

Los recesos internos de los tumores a menudo están privados de oxígeno y nutrientes esenciales, como el azúcar y la glucosa.

Las células en estas condiciones estresantes ajustan sus procesos metabólicos para compensar, por ejemplo, fabricando más mitocondrias y quemando sus reservas de grasa para obtener energía.

En los tumores, la estimulación prolongada por antígenos de cáncer se sabe que empuja a los TIL a un estado de agotamiento marcado por la expresión de PD-1 - una proteína de señalización que suprime las respuestas de las células T y que es el objetivo de las inmunoterapias existentes de "bloqueo de puntos de control".

Si se mantiene, este agotamiento puede llegar a ser permanente, persistiendo incluso cuando se elimina el estímulo de los antígenos del cáncer.

Ho y sus colegas encontraron que los TIL agotados están llenos de mitocondrias dañadas o "despolarizadas".

Como las baterías viejas, las mitocondrias despolarizadas carecen esencialmente del voltaje que los orgánulos requieren para generar energía.

"Nuestro análisis funcional reveló que aquellas células T con las mitocondrias más despolarizadas se comportaron más como células T agotadas en forma terminal", dijo Ho.

Ho y colegas muestran que la acumulación de mitocondrias despolarizadas es causada principalmente por la incapacidad del TIL para eliminar y digerir las dañadas a través de un proceso conocido como mitofagia. "Los TIL todavía pueden hacer nuevas mitocondrias pero, debido a que no eliminan las antiguas, carecen de espacio para acomodar las nuevas", dijo Ho.

Los genomas de estos TIL también se reprograman mediante modificaciones epigenéticas -grupos químicos añadidos al ADN y su empaquetamiento de proteínas- para inducir patrones de expresión genética asociados con el agotamiento terminal.

Los investigadores descubrieron que la ruptura de la mitofagia proviene de una convergencia de factores: la estimulación crónica por los antígenos del cáncer, la señalización del PD-1 y el estrés metabólico de la privación de nutrientes y oxígeno.

También muestran que la reprogramación epigenética que fija los TIL en un estado de agotamiento terminal es una consecuencia, no una causa, de la disfunción mitocondrial.

Trabajos relacionados realizados por otros investigadores - incluyendo a los coautores del presente estudio, el investigador de Ludwig Lausanne Nicola Vannini y el director de la sucursal de Ludwig Lausanne George Coukos - han demostrado que la RN, un análogo químico de la vitamina B3, puede potenciar la mitofagia y mejorar la aptitud mitocondrial en una variedad de otros tipos de células.

Con esto en mente, los investigadores exploraron si la RN podría también prevenir que los TILs se comprometan con el agotamiento terminal.

Sus experimentos de cultivo celular mostraron que el suplemento mejoraba la aptitud mitocondrial y la función de las células T cultivadas bajo factores de estrés similares a los del microambiente tumoral.

Más notablemente, el suplemento dietético con NR estimuló la actividad antitumoral de las TIL en un modelo de ratón de cáncer de piel y cáncer de colon.

Cuando se combinó con el anti-PD-1 y otro tipo de bloqueo de puntos de control, la inmunoterapia anti-CTLA-4, inhibió significativamente el crecimiento de tumores en los ratones.

"Hemos demostrado que podemos utilizar un enfoque nutricional para mejorar la inmunoterapia de bloqueo de puntos de control para el cáncer", dijo Ho.

Él y sus colegas están ahora explorando las señales de las mitocondrias despolarizadas que reprograman epigenéticamente los TIL para el agotamiento terminal -información que podría aplicarse de manera más general para mejorar la inmunoterapia del cáncer.

Fuente: Ludwig Institute for Cancer Research