Un equipo de científicos ha desentrañado el mecanismo molecular detrás de una de las causas del cáncer colorrectal, y un objetivo de tratamiento.

La vía de señalización Wnt es una vía de señalización celular que promueve la proliferación celular y es esencial para el desarrollo y la función óptima de las células y los tejidos en muchos organismos.

Muchas moléculas están involucradas en la regulación de esta vía; una mutación en las moléculas podría conducir al cáncer.

El RNF43 es una molécula de este tipo, una proteína que se encuentra en la membrana celular de las células madre intestinales (CMI).

Funciona como un regulador negativo de la vía de señalización Wnt, y las mutaciones del RNF43 se encuentran comúnmente en el cáncer colorrectal.

Sin embargo, los mecanismos por los cuales las mutaciones del RNF43 causan cáncer no fueron completamente dilucidados.

En una amplia serie de experimentos, un equipo de científicos, entre los que se encontraba Tadasuke Tsukiyama de la Facultad de Medicina de la Universidad de Hokkaido, ha descrito un mecanismo molecular por el cual las mutaciones en un lugar del RNF43 causan cáncer, y también han descrito un método potencial para tratar estos cánceres.

Sus hallazgos fueron publicados en la revista Nature Communications.

Primero identificaron la región exacta del RNF43 en la que las mutaciones conducen a la activación de la señalización Wnt.

A partir de experimentos con mutaciones inducidas, encontraron que algunos residuos de serina en el RNF43 deben ser modificados con fosfato (fosforilado) para ser funcionales. Las mutaciones que bloquean la fosforilación en el RNF43 conducen al cáncer.

Diseñaron mutantes de RNF43 que tenían propiedades similares a las del RNF43 fosforilado.

Estos mutantes conservaron su función, confirmando su hipótesis.

En una célula normal, el RNF43 regula negativamente la vía de señalización Wnt iniciando la degradación del receptor de Wnt.

Cuando el RNF43 muta a RNF43 oncogénico, ya no puede regular de forma negativa la señalización de Wnt.

Además, el grupo descubrió que el RNF43 oncogénico coopera con el Ras activo, otro oncogén, para inducir tumores.

Esto se verificó en modelos de ratones así como en experimentos celulares. A partir de esta información, los científicos analizaron los datos sobre el cáncer colorrectal recogidos en el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) e identificaron que el RNF43 mutante trabaja con Ras para inducir también la tumorigénesis en los humanos.

Curiosamente, otros experimentos del grupo sugirieron que la expresión adicional del RNF43 oncogénico fue inducida por la retroalimentación positiva de la vía de señalización Wnt, que acelera el papel supresor del RNF43 sobre el gen anticanceroso p53.

Otra cuestión que abordaron los científicos fue el papel del RNF43 normal y mutante en otras especies. En experimentos realizados en embriones de pez cebra y modelos de organoides intestinales de ratones, demostraron que la fosforilación del RNF43 desempeña un papel fundamental en la morfogénesis y el mantenimiento de las CSI, confirmando el papel conservador de esta regulación.

Los científicos llegaron a la conclusión de que la modificación del estado fosfórico del RNF43 para mantener su función podría ser un tratamiento potencial para algunos tipos de cáncer colorrectal. Lo que queda por entender es el papel exacto que juegan las diferentes mutaciones del RNF43 en el cáncer.

Para hacerlo a una escala útil, es importante recoger datos moleculares más detallados de los pacientes registrados en el TCGA.

El profesor adjunto Tadasuke Tsukiyama del Departamento de Bioquímica,

La Facultad de Medicina de la Universidad de Hokkaido estudia el desarrollo del cáncer utilizando líneas celulares y modelos de pez cebra, organoide de ratón y aloinjertos de ratón.

Está especialmente interesado en cómo las aberraciones en las vías de transducción de señales conducen al cáncer.

Fuente: Hokkaido University