Aprovechando la alteración del metabolismo de una célula cancerosa que impulsa su crecimiento desbocado, los investigadores de la Princess Margaret se están concentrando en estos cambios moleculares para ayudarles a desarrollar objetivos farmacológicos más precisos para uno de los cánceres de mama más mortíferos.

El cáncer de mama triple negativo es un subtipo de cáncer de mama muy agresivo, que representa el 15-20% de los casos de cáncer de mama, pero es responsable del 25% de las muertes por cáncer de mama.

Además, tiene una tasa de metástasis más alta dentro de los cinco años posteriores al diagnóstico y una tasa de supervivencia general más baja en comparación con los subtipos de cáncer con receptores positivos.

Los científicos no saben por qué, pero este cáncer también es más común entre las mujeres negras y jóvenes.

"Esta enfermedad no tiene medicina de precisión", dice el Dr. Mathieu Lupien, científico principal del Centro Oncológico Princess Margaret, "por lo que los pacientes son tratados con quimioterapia porque no tenemos un objetivo terapéutico definido".

Inicialmente, funciona para algunos pacientes, pero cerca de una cuarta parte de los pacientes reaparece en un plazo de cinco años a partir del diagnóstico, y muchos desarrollan tumores resistentes a la quimioterapia.

"Estas salvajes estadísticas significan que debemos mejorar nuestra comprensión de las bases moleculares del desarrollo de este cáncer para descubrir objetivos efectivos y precisos para los medicamentos, y una prueba complementaria para identificar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de tal terapia".

En una investigación dirigida por los científicos principales de la Princess Margaret, los doctores Cheryl Arrowsmith y Mathieu Lupien, publicada en Nature Communications, el 21 de agosto de 2020, el equipo científico encontró un enfoque prometedor con un biomarcador proteínico que podría identificar potencialmente a los mejores pacientes para una terapia más precisa y dirigida en el futuro.

Utilizando una colección de diferentes líneas celulares derivadas de pacientes de cáncer de mama triple negativo, los investigadores pudieron probar su sensibilidad a las "sondas químicas" (experimentales, compuestos similares a las drogas) contra los inhibidores de un guardián metabólico llamado GLUT1.

Encontraron una correlación o vínculo entre las células con niveles variables de RB1, una proteína implicada en el metabolismo celular, así como una proteína supresora de tumores establecida desde hace mucho tiempo, y un menor crecimiento de estas células cancerosas.

El metabolismo alterado impulsa el crecimiento explosivo del cáncer

Todos los cánceres tienen estados metabólicos alterados, explica el Dr. Arrowsmith, porque su crecimiento explosivo requiere enormes cantidades de energía, como la glucosa, para alimentar su supervivencia y crecimiento - a pesar de ser bombardeados con quimioterapia en este cáncer específico.

Tener acceso a diversos modelos celulares de cáncer de mama triple negativo nos permite distinguir dónde funcionará el posible fármaco y dónde no, dice el Dr. Lupien, que también es profesor asociado en el Departamento de Biofísica Médica.

"Sin este amplio espectro de muestras, podríamos haber pasado por alto el subconjunto de cánceres de mama triple negativo que responden a nuestro compuesto".

Específicamente, el compuesto apunta al GLUT1, parte de la vía que transporta la glucosa a una célula para aumentar la energía metabólica en el subconjunto de células cancerígenas con altos niveles de proteína RB1 - en efecto, deteniendo su crecimiento.

El bloqueo de esta vía "privó" a las células cancerosas, haciéndolas más sensibles o receptivas al compuesto químico, lo que demuestra que es un objetivo prometedor para nuevos enfoques anticancerígenos.

Este trabajo muestra que los diferentes niveles de RB1 pueden ser usados como un biomarcador biológico para discriminar entre los que responden al tratamiento y los que no lo hacen en el futuro, dice el Dr. Arrowsmith.

El mayor desafío en la investigación del cáncer

La combinación del paciente correcto con el medicamento correcto es un gran desafío en la investigación y el tratamiento del cáncer, dice el Dr. Arrowsmith, que también es Científico Jefe de los laboratorios del Consorcio de Genómica Estructural de Toronto y Profesor de Biofísica Médica en la Universidad de Toronto.

Señala que los múltiples cambios en las células cancerosas impulsan su crecimiento anormal, incluyendo cambios genéticos, epigenéticos, metabólicos y cromosómicos que mutan y cambian con el tiempo.

Esta heterogeneidad en las células tumorales, que cambia constantemente y se adapta con el tiempo, permite a las células cancerosas prosperar y evadir las terapias convencionales.

Es por eso que muchos nuevos medicamentos potenciales fallan, dice el Dr. Arrowsmith, porque estas múltiples combinaciones de cambios en las células cancerosas son complejas y dinámicas.

"Lo que intentamos hacer es entender en detalle qué subconjunto de fármacos son eficaces para atacar los diminutos cambios moleculares en las células cancerosas.

"Es como un golpe en el lunar cuando tratas el cáncer con una sola droga. Tan pronto como descubres cómo detener un mecanismo que impulsa a la célula roñosa, las células cancerosas se adaptan y siguen creciendo.

"Ese es el gran desafío en el tratamiento del cáncer. Cuanto más entendemos la complejidad molecular de las células cancerosas, más podemos atacar con precisión.

"Y cuanto más podamos construir una farmacia de medicamentos contra el cáncer que se adapte a cambios específicos en la célula cancerosa, mayor será la posibilidad de una cura."

Fuente: University Health Network