Cada año, entre 150 y 300 niños en los Estados Unidos son diagnosticados con gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG), tumores agresivos y letales que crecen en lo profundo del cerebro, para los cuales no hay cura.

En un estudio financiado por los Institutos Nacionales de Salud, los investigadores demostraron que los medicamentos experimentales diseñados para disminuir la producción natural del cuerpo de alfa-cetoglutarato prolongaban la vida de los ratones que albergaban los tumores DIPG al retardar el crecimiento de las células cancerosas.

Curiosamente, también descubrieron que el aumento artificial de los niveles de alfa-cetoglutarato con genes causantes de DIPG puede ralentizar el crecimiento de otros tumores cerebrales.

Los resultados, publicados en Cancer Cell, formaban parte de un estudio de ámbito nacional que exploraba el papel cíclico que el metabolismo de las células cancerosas puede desempeñar en la regulación de los genes de los tumores cerebrales.

Dirigidos por el autor principal Sriram Venneti, Doctor en Medicina, y un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan en Ann Arbor, los investigadores estudiaron principalmente los tumores H3K27M, DIPG vinculados a mutaciones en un gen, llamado histona 3.

Las histonas son proteínas que las células enrollan alrededor de los cromosomas.

Esto ayuda a las células a amontonar cromosomas largos en núcleos diminutos y a controlar la actividad de los genes.

Los genes que están enterrados en las bobinas no pueden ser leídos y por lo tanto se apagan. Las células pueden "epigenéticamente" afinar la bobina usando un proceso conocido como metilación para etiquetar químicamente las histonas.

Durante años los científicos supieron que los genes del cáncer a menudo alteran el metabolismo de los tumores.

En este estudio, los investigadores no sólo encontraron que esto puede ser cierto para los pacientes con tumores H3K27M, sino también que estas alteraciones en el metabolismo pueden ser parte de un bucle de retroalimentación que involucra al alfa-ketoglutarato (α-KG), que epigenéticamente mantiene estos y otros tumores cerebrales en un estado canceroso.

Las exploraciones cerebrales de los pacientes con H3K27M mostraron que tenían niveles más altos de ciertos metabolitos precursores -a saber, glucosa y glutamina- que los pacientes con tumores cerebrales profundos que no son portadores de las mutaciones del H3K27M.

Luego, a través de una serie de experimentos detallados en ratones y células en placas de petri, los investigadores encontraron que las mutaciones H3K27M inducían a las células cancerosas a producir altos niveles de α-KG y esto, a su vez, estimulaba un mayor crecimiento.

Otros resultados sugirieron que esto sucedió porque α-KG evitó la metilación de las histonas y por lo tanto mantuvo epigenéticamente los genes que son vitales para las células cancerosas expuestas y activas.

Por ejemplo, la reducción de los niveles de α-KG con medicamentos experimentales aumentó la metilación de las histonas, ralentizó el crecimiento de las células cancerosas y ayudó a los ratones que albergaban los tumores DIPG a vivir más tiempo.

En cambio, vieron resultados sorprendentemente opuestos en tumores de menor grado asociados con mutaciones en los genes de la isocitrato deshidrogenasa (IDH1), que producen naturalmente niveles más bajos de α-KG.

La introducción de genes H3K237M en los tumores IDH1 ralentizó el crecimiento al aumentar los niveles de alfa-cetoglutarato, lo que a su vez aumentó la metilación y desactivó los genes que sustentan el cáncer.

Los investigadores concluyeron que la comprensión de los intrincados detalles que se esconden detrás de estos bucles de retroalimentación puede ayudar a los investigadores a idear formas eficaces de tratar el DIPG y otros tumores cerebrales.

Fuente: NIH / National Institute of Neurological Disorders and Stroke